RA’da Fibroblast Benzeri Sinoviyositlerin Kapsamlı Epigenetik Yapısı

Romatoid artrit (RA) sinoviyal enflamasyon ve eklem yıkımı ile seyreden agresif immün aracılı bir eklem hastalığıdır. Tedavide ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, birçok hastada devam eden enflamasyon ve ilerleyici sakatlık vardır. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu gibi epigenetik değişiklikler RA patogenezine katkıda bulunabilir ve yeni tedavi hedefleri tanımlamak için ipuçları sağlayabilir. RA epigenomunu tanımlamada, RA'lı hastalarda kıkırdağı istila eden ve eşsiz agresif bir fenotip kabul edilen sinoviyal intimal astarın fibroblast benzeri sinoviyositlerine (FLS) odaklanılmıştır.

RA'da, dizilerle ölçülen DNA metilasyonu gibi bireysel epigenetik işaretler, gen ekspresyonu veya DNA polimorfizmleri ile birlikte araştırılmıştır. Bu verilerin önceki bütünleştirici analizleri nispeten basittir. Bu analizlerden elde edilen sonuçlara rağmen, RA patogenezine katkısını tanımlamak için epigenomik manzaraya kapsamlı ve küresel bir karakterizasyon gereklidir. Epigenomik manzarayı tanımlamak için büyük ölçekli otoimmün hastalık epigenomlarını entegre edecek sistematik bir yaklaşıma ihtiyaç vardır.

Amerikalı araştırmacılar, histon modifikasyonları (H3K27ac, H3K4me1, H3K4me3, H3K36me3, H3K27me3 ve H3K9me3), açık kromatin, RNA ekspresyonu ve tüm genom DNA metilasyonu dahil olmak üzere RA fibroblast benzeri sinoviyositlerin ilk kapsamlı epigenomik karakterizasyonunu yaptılar. Karmaşık çok boyutlu ilişkiyi ele almak ve RA'nın epigenetik düzenlemesini ortaya koymak için, benzer profillere sahip genomik bölgeleri tanımlamak için yeni yansız bir yöntem kullanarak bütünleştirici analizler gerçekleştirdiler.

RA Hücrelerindeki Epigenomik Benzerlikler

Toplam 11 RA ve 11 OA örneğinde, 19 histon modifikasyon veri seti, 22 açık kromatin veri seti, 20 RNA-sekq veri seti ve 19 DNA metilasyon veri seti dahil olmak üzere toplam 191 genom çapında veri kümesi oluşturuldu. Histon H3 lisin 4 trimetilasyonu (H3K4me3), iyileştirici bölgelerle ilişkili H3 lisin 4 monometilasyonu (H3K4me1), promotör ve güçlendirici bölgelerin artan aktivasyonu ile ilişkili H3 lisin 27 asetilasyonu (H3K27ac), transkribe edilmiş bölgelerle ilişkili H3 lisin 36 trimetilasyon (H3K36me3), polycomb baskısıyla ilişkili H3 lisin 27 trimetilasyon (H3K27me3) ve heterokromatin bölgeleri ile ilişkili H3 lisin 9 trimetilasyonu (H3K9me3) dahil olmak üzere promoter bölgeleri ile ilişkili altı histon modifikasyon işareti analiz edildi. Ek epigenomik işaretlere; açık kromatin bölgeleri, (ATAC-sekq ile profillenir, erişilebilir kromatin bölgelerini gösterir ve tipik olarak regülatör bağlanması ile ilişkilidir), WGBS ile profillenen, genellikle bastırılmış düzenleyici bölgelerle ilişkili DNA metilasyonu; ve gen ekspresyon seviyelerini ölçmek için kullanılan RNA-sekanslaması dahildir.

RA hücrelerinde epigenomik olarak benzer bölgeler bulunur ve bu bölgeler aktif güçlendiriciler ve promoterler ve spesifik transkripsiyon faktörü bağlanma motifleri ile ilişkilidir. Farklı olarak işaretlenmiş genler, immünolojik ve beklenmedik yolaklar için zenginleştirilmiştir, özellikle "Huntington Hastalığı Sinyali belirgin olarak tanımlanmıştır ve bu yolağın RA'yla olan ilişkisi doğrulanmıştır.