RAS Genomik Çeşitliliğinin Kapsamlı Pan-kanser Analizleri

KRAS, NRAS ve HRAS'ta mutasyonlar tüm insan kanserlerinin yaklaşık üçte birinde bulunur.

Somatik RAS mutasyonlarının prevalansını ve RAS bağımlı ko-mutasyon frekanslarına sahip genlerin tarafsız bir pan-kanser tarzında olan özetini daha iyi anlamak için, AACR Project GENIE Registry'den (GENIE sürüm 6.1-public) hedeflenen yeni nesil dizi verilerini analiz edilmiş. Analizlerde 97 kanser tipinde 64.217 tümörden 644.757 mutasyon kullanılmıştır. RAS ve RAS dışı somatik mutasyonların kansere özgü prevalansını tahmin etmek için bir Bayes hiyerarşik modeli uygulanmıştır.

Araştırmacılar, RAS ko-mutasyonlarını değerlendirmek için, RAS ve RAS dışı somatik mutasyonların gözlemlenen ko-mutasyon frekanslarını, beklenen ko-mutasyon frekanslarının posterior prediktif dağılımları ile bağımsız olarak karşılaştırdılar.

RAS kodonu 12, 13 ve 61 mutasyonlarının prevalansı kanser türleri arasında değişmektedir; pankreas kanserinde (PAC) %77.7, kolorektal kanserde (CRC) %44.8, küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) %31.2, meme kanserinde %1.1, mezotelyomalarda %0.5 oranlarındadır.

KRAS'ın, tümörlerin %25'inden fazlasında sıklıkla mutasyona uğradığı, NRAS'ın sıklıkla melanoma, hematolojik maligniteler ve tiroid kanserinde mutasyona uğradığı, HRAS genel olarak daha az mutasyona uğradığı şeklinde kansere özgü bir dağılım gözlenmiştir.

RAS mutasyonları, KHDAK'de STK11, ATM, KEAP1, RBM10 ve EPHA5, melanomda TERT ve CRC'de PIK3CA mutasyonları ile birlikte meydana geldi.

RAS ve TP53 genomik değişimleri için kanser tipine özgü bir ortak oluşum paterni kaydedilmiştir ve RAS-mutant PAC'da TP53 mutasyonlarında belirgin bir zenginleşme saptanmıştır. Ancak RAS-mutant endometriyal kanser, KHDAK, yumurtalık kanseri ve CRC'de TP53 mutasyonları önemli ölçüde yetersizdir.

Kodon spesifik RAS varyantlarının analizi, KRAS G12C-mutant NSCLC'de NTRK3 mutasyonlarında bir zenginleşme olmuş ve KRAS G12C mutasyonları ile NSCLC'de EGFR ve BRAF arasında karşılıklı ayrıcalık (mutual exclusivity) dahil ek ko-mutasyon paternleri ortaya çıkarmıştır.

Sonuçta, RAS genetik mimarisi, hedeflenen tedavi stratejilerine çevrilebilecek, dokuya özgü terapötik hassasiyete işaret eder.