RNA Düzenleme Proteini ADAR1`in Yeni Bir İşlevi

Wistar Enstitüsü'ndeki bilim insanları, ADAR1p110 izoformunun kromozom uçlarında genom stabilitesini düzenlediğini ve kanser hücrelerinin sürekli proliferasyonu için gerekli olduğunu keşfeden, RNA düzenlemesinden sorumlu bir protein olan ADAR1'in yeni bir işlevini belirlediklerini bildirmişlerdir. Nature Communications'da bildirilen bu bulgular, ADAR1'in ek bir onkojenik fonksiyonunu ortaya koymakla birlikte kanserde terapötik bir hedef olarak potansiyelini yeniden doğrulamıştır. Wistar Enstitüsü Kanser Merkezi Gen İfadesi ve Düzenleme Programı profesörü olan Kazuko Nishikura'nın laboratuvarının, memeli hücrelerinde ADAR1'i keşfeden ve RNA düzenleme sürecini ve hücredeki çoklu işlevlerini karakterize eden ilk kişilerden biri olduğu bildirilmiştir.Yazılı bir sözcükteki bir veya daha fazla harfi değiştirmeye benzer şekilde, RNA düzenleme, hücrelerin bir RNA molekülü içindeki tek nükleotidlere farklı değişiklikler yapmasına izin vermektedir. Bu süreç, RNA metabolizmasını ve bunun proteinlere nasıl çevrildiğini etkileyebilir ve nörolojik ve gelişimsel bozukluklar ve antitümör bağışıklığı için etkileri vardır. ADAR1 proteininin ADAR1p150 ve ADAR1p110 olmak üzere iki formu bulunmaktadır. Sitoplazmada bulunan ilkinin RNA düzenleme rolü kapsamlı bir şekilde karakterize edilirken, nükleer ADAR1p110 izoformunun işlevi belirsiz kalmıştır.

Nishikura, çekirdekte, ADAR1p110'un daha iyi bilinen sitoplazmik varyant olan ADAR1p150'ye benzer bir mekanizmayı denetlediğini keşfettiklerini, ancak bu durumda düzenleme sürecinin, kromozom uçlarında oluştuğunda R-döngüleri adı verilen belirli nükleik asit yapılarını hedeflediğini belirtmiştir. Nishikura, bu işlev sayesinde, ADAR1p110’un kanser hücresi çoğalması için gerekli göründüğünü de sözlerine eklemiştir. R-döngüleri, gen transkripsiyonu sırasında, şablon DNA zincirinden ayrılmak yerine, yeni sentezlenen RNA kendisine bağlı kaldığında oluşmakla birlikte kararlı bir DNA / RNA hibridine yol açmaktadır. Bilim insanları bu yapılar belirli koşullarda transkripsiyonel düzenleme için faydalı olabilirken, R-döngülerinin birikmesinin DNA hasarına, kromozom yeniden düzenlemelerine ve genomik istikrarsızlığa neden olabileceğini ve nörolojik bozukluklar ve kansere bağlı olduğunu belirtmişlerdir.

Kanser hücrelerinde telomer stabilitesi

Nishikura ve meslektaşları, ADAR1p110'un, yapıya dahil olan DNA ve RNA ipliklerini düzenleyerek ve RNA zincirinin RNase H2 enzimi tarafından parçalanmasını kolaylaştırarak hücrelerin R-döngülerini çözmelerine ve birikmelerini önlemelerine yardımcı olduğunu bulduklarını bildirmişlerdir. Özellikle, araştırmacılar ADAR1p110 tükenmesinin kromozom uçlarında R-döngülerinin birikmesine neden olduğunu bulduklarını belirtmişler ve bu da ADAR1p110'un telomerik bölgelerde oluşan R-döngüleri üzerinde hareket ettiğini ve telomer stabilitesini korumak için gerekli olduğunu göstermiştir. Telomerler, normal hücrelere çoğalmayı durdurma zamanının geldiğini söyleyen bir iç saat görevi görmektedir. Bilim insanları tıpkı ayakkabı bağlarının uçlarındaki plastik kaplama gibi, telomerlerin de kromozom uçlarını her hücre bölünmesinde genetik materyal kaybına karşı koruduğunu, ilerleyen kısalmaların sonunda büyümeyi durdurduğunu veya hücre ölümünü tetiklediğini belirtmişlerdir. Kanser hücreleri ölümsüz olmak için bu mekanizmayı atlamaktadır.

Araştırmacılar, ADAR1p110 tükenmesinin özellikle kanser hücrelerinde yoğun telomerik DNA hasarına ve durdurulmuş çoğalmaya yol açtığını bulmuşlardır. Nishikura, son zamanlarda, ADAR1 inhibitörlerinin, belirli sitoplazmik ADAR1p150 fonksiyonlarına müdahale ederek immünoterapiye tümör yanıtını güçlendirebileceğinin öne sürüldüğünü belirtmiştir. Nishikura, nükleer ADAR1p110'un kanser hücrelerinde telomer stabilitesini korumadaki rolüne ilişkin bulgularına dayanarak, ADAR1 inhibitörlerinin, iki izoform tarafından uygulanan iki farklı ve bağımsız pro-onkojenik ADAR1 fonksiyonuna müdahale ederek çok etkili antikanser terapötikleri olacağını tahmin ettiklerini de sözlerine eklemiştir.