Romatoid Artritte Sinovyal Biyopsiler Kullanarak Sinovyal Makrofajların Transkripsiyonel Profili

Romatoid artritli (RA) hastalar için mevcut olan birçok tedaviye rağmen, bireysel bir hasta için en etkili tedavinin seçimine rehberlik edecek çok az bilgi vardır. RA hastalarının %46'sı (Amerikan Romatoloji Koleji kriterlerine [ACR50] göre %50 iyileşme olarak tanımlanır) geleneksel hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlara (DMARDs) veya geleneksel DMARD'lara artı anti-tümör nekroz faktörü (anti-TNF) terapisine yanıt vermektedir. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda hastaların %20-40'ında hiçbir zaman minimal bir yanıt bile görülmez (ACR20 yanıt kriterlerini asla karşılamaz). ABD'de 300 milyondan fazla bir nüfusa dayanarak, yetersiz DMB tedavisi başına %0,6’lık bir hastalık prevalansı ve 3-4 aylık bir seyir ile yetersiz tedaviye yıllık 2,5 milyar dolar harcanmaktadır. RA'lı hastalar için hassas temelli tedavi geliştirmeye açık bir ihtiyaç vardır ve bu çalışmadaki yeni biyobelirteçler gibi klinik bilgiler, terapötik yanıtı öngörme yeteneğini artıracak ve böylece etkisiz tedaviyi sınırlandıracaktır. Sinovyal makrofajlar yüksek derecede aktive olur, yüksek düzeylerde Toll benzeri reseptör 2 (TLR-2), TLR-4 ve TLR-7'yi ifade eder ve degradatif enzimler, sitokinler ve kemokinlerin üretimi yoluyla sinovyal inflamasyona, kıkırdak ve kemiğin yok edilmesine doğrudan ve dolaylı olarak katkıda bulunur. Ayrıca TLR-2, TLR-3 ve TLR-7, farelerde enflamatuar artrit gelişiminde önemli roller oynamaktadır. Daha da önemlisi, makrofajlar RA patogenezine katkıda bulunan 3 temel proenflamatuar sitokin içeren merkezi interlökin-1b (IL-1b), IL-6 ve TNF üreticileridir. Sinovyal makrofajların yarım yüzyıldan daha önce keşfedilmiş olmasına ve RA patogenezi için çok önemli olmasına rağmen, şaşırtıcı bir şekilde onlar hakkında çok az şey bilinmektedir.

Sinovyum, Etkinliği Belirlemek İçin Kritik Bilgilerin Kilidini Açabilir

Şu anda, RA'lı hastalarda terapötik yanıtı tahmin etmek için güvenilir bir biyobelirteç yoktur ve sinovyum, etkinliği belirlemek için kritik bilgilerin kilidini açabilir, çünkü alt çizgi sinovyal makrofajlarının sayısındaki azalma en tekrarlanabilir biyobelirteç olarak kalır. Bu nedenle, yüksek verimli stratejiler kullanılarak analiz edilebilen sinovyal dokunun toplanması için klinik olarak etkili yöntem bir gerçeklik haline gelmelidir. Bu çalışma RA'lı hastalar için sinovyal biyopsilerin hassas bir ilaç temelli yaklaşım olarak kullanılmasının fizibilitesini değerlendirmek için yapılmıştır. ABD'deki 6 akademik bölgedeki romatologlar minimal invaziv ultrason eşliğinde sinovyal doku biyopsisi eğitimi almışlardır. Yapılan bu çalışmada RA'lı hastalardan alınan biyopsi örnekleri ve osteoartritli (OA) hastalardan sinovyal doku histolojik analize, floresansla aktive edilen hücre sınıflandırmasına ve RNA sekansına (RNA-sekansı) tabi tutulmuştur. Sinovyal dokunun sindirilmesi için optimize edilmiş bir protokol, izole edilmiş makrofaj popülasyonlarından yüksek kaliteli RNA-seq kütüphaneleri üretmek için geliştirilmiştir.

Çalışmada araştırmacılar tarafından, RA hastalarında makrofaj transkripsiyon profilleri ile klinik parametreler arasında ilişki saptanmış olup RA’lı hastalar sinovyal biyopsiye yanıt olarak minimal yan etki bildirmişlerdir. Ayrıca RA ve OA hastaları arasında sinovyal doku ve izole makrofajlardan karşılaştırılabilir RNA kalitesi gözlenmiş ve RA hastalarından alınan tam doku örnekleri yüksek derecede transkripsiyonel heterojenite göstermiştir. Bunun aksine sonuç olarak, izole edilmiş RA sinovyal makrofajların transkripsiyonel profili, hastaların farklı alt popülasyonlarını vurgulamış ve hastalık aktivitesi ve tedavisi ile ilişkili 6 yeni transkripsiyonel modül tanımlanmıştır. ABD'de romatologlar tarafından sinovyal doku biyopsilerinin performansı mümkündür ve araştırma için yüksek kaliteli örnekler üretir. Araştırmacılar sinovyal biyopsi örneklerini ilgili klinik bilgilerle birlikte analiz etmek için en son teknolojilerin kullanılmasıyla, RA'lı hastalar için hassas bir ilaç temelli yaklaşım elde edilebileceğini belirtmişlerdir.