Sistemik Lupus Eritematozusun İmmünolojik Toleransı ve Baskılanması

Apoptotik hücrelerin fagositik olarak çıkarılması (efferositoz) miyeloid hücrelerde indoleamin dioksijenaz (IDO), interlökin 10 (IL-10) ve transforme edici büyüme faktörü β (TGF-β) ekspresyonu ve düzenleyici T hücrelerinin devreye girmesi de dahil olmak üzere bir dizi immünoregülatör olayı başlatır. . Bununla birlikte, bu düzenleyici süreçler bozulduğunda, apoptotik hücreler tolerojenik mekanizmaların üstesinden gelebilecek önemli iltihaplanmaya neden olabilir. Apoptotik hücre tanıma ve temizleme mekanizmalarındaki kusurlar veya aşağı akım tolerojenik yollar, genellikle sistemik lupus eritematöz (SLE) özelliklerine sahip farelerde sistemik otoimmüniteye neden olur. Benzer şekilde, genetik ve deneysel kanıtlar, değişen apoptotik hücre temizlemesinin SLE'de birincil faktör olan bir hastalık olduğunu düşündürmektedir.

Aril hidrokarbon reseptörü (AhR), ksenobiyotik metabolizmasında önemli olan bir reseptör ve transkripsiyon faktörüdür ve bağışıklıkta önemli bir işlev görür. Aktivasyon üzerine AhR, sitoplazmaya sabitleyen, çekirdeğe yerleşen ve transkripsiyonel aktiviteyi yönlendiren bir şaperon kompleksinden salınır. Bağışıklık hücrelerinde, AhR'nin IL-10, tip I interferonlar, IL-12, IL-17 ve TGF-β dahil olmak üzere sitokinlerin ekspresyonunu kontrol eden fenotip üzerinde baskın bir etkisi vardır. Burada apoptotik hücre ölümüyle maruz kalan DNA'nın TLR9'a bağlı AhR aktivasyonunu ve aşağı akım bağışıklık baskılama ve toleransını sürdüğüne dair genetik ve farmakolojik kanıtlar sunuldu. Miyeloid soy AhR eksikliği olan fareler, SLE'yi andıran progresif patoloji ve otoimmünite geliştirdi ve bir AhR transkripsiyon imzası insan SLE'si ile ilişkilendirildi. Bu gözlemler, AhR'nin apoptotik hücrelere kendini tolere etmede daha önce bilinmeyen bir rolünü tanımlar.

Ahr, in vivo apoptotik hücrelerin atılmasında rol oynayan yollardaki iltihaplanmanın önemli bir moleküler düzenleyicisidir.

Farelerde apoptotik hücreler, LysM-AhR cKO makrofajlarında enflamatuar sitokin mRNA'yı indükledi ve otoimmün reaktiviteye yol açtı. Ayrıca, SLE hastalarında AhR ile ilişkili transkripsiyonel bulguların arttığı bulundu, bu da bu antienflamatuar yolun patolojiyi kısıtlamak için otoimmünite sırasında yukarı regüle edilebileceğini gösterdi. Cyp1a1 RNA, anlamlı Ido1 ekspresyonuna rağmen eşleşen B6 kontrollerine kıyasla R2B farelerinden pDC'de yükselmedi; bununla birlikte CYP1A1 mRNA, sağlıklı donörlere kıyasla SLE numunelerinden pDC'de önemli ölçüde artmıştır. Fare ve insan AhR'si birbirinin bazı ligandlarına farklı afinite ile bağlanır. Dolayısıyla, IDO üretiminin ve bağırsak mikrobiyom metabolitlerinin, AhR aktivitesini fare ve insan pDC'sinde farklı şekilde etkileyebilmesi mümkündür. Özellikle, insan AhR'si bakteriyel olarak üretilen triptofan türevi indirubin ile 10 kat daha yüksek afinite ile etkileşir. Dolayısıyla, insan pDC'sinin IDO ve bağırsak-mikrobiyomdan türetilen ligandların etkilerine karşı daha duyarlı olması mümkündür, bu da SLE'de sağlıklı pDC'ye karşı gözlemlenen daha yüksek CYP1A1 ekspresyonu ile sonuçlanır. Bununla birlikte, araştırma verileri apoptotik hücrelerin fagositozunun hem farelerde hem de insan makrofajlarında IDO'dan bağımsız bir mekanizma ile AhR aktivitesini doğrudan indüklediğini göstermektedir. Sonuç olarak bu rapor, AhR'ye bağımlı bir immünolojik tolerans mekanizmasını tanımlamakta ve periferik toleransın moleküler kontrolüne yeni bakış açıları sağlamakla birlikte, sistemik otoimmün hastalığa terapötik müdahale için yeni ilaçlanabilir hedefler sunmaktadır.