Spinal Musküler Atrofi`de SMN1 Mutasyonları İncelendi

Spinal musküler atrofi (SMA), motor nöron 1 genindeki (SMN1) mutasyonların neden olduğu bir nöromüsküler bozukluktur. SMN1'deki missense mutasyonlarının moleküler patolojisi şu ana kadar kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Bu nedenle Hindistan merkezli bir araştırma ekibi, tüm olası arama terimlerini kullanarak SMN1 proteinindeki tüm missense mutasyonlarını üç veritabanından (PubMed, PMC ve Google Scholar) topladılar. Tüm missense mutasyonları siliko patojenisite, konservasyon ve stabilite analiz araçlarına tabi tutuldu. Bu araçların özgüllüğünü ve duyarlılığını onaylamak için araştırma ekibi istatistiksel analizi bir QC ölçümü olarak kullandılar. PolyPhen-2, en yüksek özgüllüğü ve doğruluğu gösterdi. PolyPhen-1 en yüksek duyarlılığı gösterdi; Genel olarak, PolyPhen2 diğer siliko aletlerine kıyasla daha iyi ölçümler gösterdi.

Tüm Mutasyonlar İncelendi

Üç mutasyon (D44V, Y272C ve Y277C) en patojenik ve destabilize edici mutasyonlar olarak tanımlandı. Ayrıca, doğal ve mutant amino asitlerin fizyokimyasal özelliklerini ve H-bağlarının ve aromatik istifin sistein üzerine tirozin ikamesine karşı kaybını gözlemlediler ve bu da aromatik halkaların kaybına yol açarak protein stabilitesini azaltabilmekteydi. Üç mutasyon ayrıca yapısal değişiklikleri anlamak için GROMACS kullanılarak Moleküler Dinamik Simülasyon (MDS) analizine tabi tutuldu. Y272C ve Y277C mutantları, D44V mutantına kıyasla doğal proteinden maksimum sapma paterni sergilemiştir. Diğer MDS analizi, moleküller arası hidrojen bağı analizi ve fizyokimyasal analizde gözlemlenen hidrojen bağlarının kaybına bağlı olarak ortaya çıkmış olan stabilite değişimlerini tahmin etmiştir. D44V mutasyonuna kıyasla Y272C ve Y277C mutantlarında fonksiyon ve yapısal etki kaybı ciddi bulunmuştur.

Siliko tahminleri, fizyokimyasal analiz ve MDS'den elde edilen sonuçlara baktığımızda, üç mutantta da stabilite kaybı olduğu gözlemlendi. Bu kombinatoryal yaklaşım, yanlış anlam mutasyonlarından kaynaklanan spinal musküler distrofi için varyant yorumlama ve ilaç tasarımı için bir platform olarak hizmet edebilir.