Spinal Musküler Atrofide Genetik Değiştiriciler Endositik ve Nöromüsküler Kusurları İyileştirebilir Mi?

Nörodejeneratif hastalıklar yaygın olmakla birlikte genellikle tedavi edilemezler. Bilim insanları hastalığa neden olanın kimliğinin sıklıkla bilinmediğini ancak hastalığın başlangıcı, ilerlemesi ve patolojisinin altında yatan mekanizmalar ve yolların anlaşılmaz olduğunu belirtmişlerdir. Motor nöron hastalığı olan spinal musküler atrofi (SMA), motor nöron (SMN) proteininin düzeyinin azalmasından kaynaklanmakla birlikte SMA hastalarında azalmış SMN, alfa motor nöronların işlevini etkileyerek işlev bozukluğuna, dejenerasyonuna ve sonuç olarak kas atrofisine neden olmaktadır.

SMN’nin, pre-mRNA ekleme için kritik olan küçük nükleer ribonükleoproteinlerin (snRNP'ler) biyojenezi için gerekli olduğu bilinmektedir. SMN ayrıca nöronal süreçlerde stres granüllerinde ve diğer RNP granüllerinde bulunur ve yapılan diğer çalışmalarda SMN'nin mikroRNA biyogenezinde ve endositik yollarda rollerini tanımlamıştır. Araştırmacılar bu çeşitli granüllerden ve RNP ile ilgili yollardan hangilerinin SMA patogenezine en uygun olduğunun belirlenmesinin kritik bir oldu olduğunu ve bunu incelemek için SMA'nın genetik değiştiricilerine döndüklerini belirtmişlerdir. Bu değiştiricilerin SMA ile ilişkili kusurları neden bastırdığını anlamak, SMA patogenezi için kritik olan yolları ortaya çıkarmalıdır.

Araştırmacılar nörodejeneratif hastalıkların genetik değiştiricilerini anlamanın, bu bozuklukların altında yatan mekanizmalara ışık tutabileceğini belirtmişler ve yaptıkları bu çalışmada, SMN protein düzeyinin azalmasının neden olduğu motor nöron hastalığı spinal kas atrofisi ile aktin demetleyici protein Plastin 3 (PLS3) arasındaki ilişkiyi incelediklerini bildirmişlerdir. Artan PLS3 seviyeleri, SMA hastalarının bir alt kümesindeki semptomları bastırmakla birlikte SMA hastalık modellerinde kusurları iyileştirir, ancak araştırmacılar PLS3 ile SMN arasındaki fonksiyonel bağlantının tam olarak anlaşılamadığını ifade etmişlerdir.

PLS3, SMN ve hnRNP F / H protein ailesinin üyeleri

Yapılan bu çalışma ile araştırmacılar PLS3, SMN ve hnRNP F / H protein ailesinin üyelerini içeren omurgalı motor nöron süreçlerinde lokalize edilmiş büyük protein kompleksleri için immünohistokimyasal ve biyokimyasal kanıtlar sağladıklarını açıklamışlardır. Araştırmacılar bir Caenorhabditis elegans (C. elegans) SMA modeli kullanarak, PLS3'ün aşırı ekspresyonunun veya C. elegans hnRNP F / H ortolog SYM-2'nin kaybının endositik fonksiyonu arttırdığını ve azalmış SMN-1 seviyelerinin neden olduğu nöromüsküler kusurları iyileştirdiğini belirlemişlerdir. Ayrıca, PLS3'ü artırmak veya SYM-2 seviyelerini azaltmak, bir C. elegans ALS modelinde kusurları bastırmaktadır. C. elegans genomu, smn-1 geni tarafından kodlanan tek bir SMN ortologunu içermekle birlikte ciddi işlev kaybı alleli, smn-1 (ok355), nöromüsküler işlevi bozmuştur ve erken motor nöron ölümü gözlenmemesine rağmen hayvanlar genellikle larva gelişimi sırasında ölmektedir. Araştırmacılar daha az şiddetli bir allel olan smn-1’in (cb131), yaşayabilir ve üretken olduğunu, yalnızca hafif kusurlarının olduğunu belirtmişlerdir. SMN-1 (cb131), bir tip III SMA hastasında bulunan bir D44V aleline benzer bir D27N amino asit ikamesi olarak tanımlanmaktadır. Araştırmacılar smn-1 (cb131) hayvanlarının hareketinin katı yüzeylerde normal ve sıvı içinde yüzen hayvanlarda hiçbir hareket kusuru gözlemlemediklerini belirtmişlerdir. Bununla birlikte, SMN-1 (cb131) hayvanları, bir asetilkolinesteraz inhibitörü olan piridostigmin bromür tarafından immobilizasyona dirençlidir ve kolinerjik nöromüsküler bağlantı (NMJ) sinaps fonksiyonunda gizli kusurları düşündürür. Genetik çalışmalar, hastalık patolojisinin anlaşılmasında önemlidir ve hastalık mekanizmalarına ilişkin yeni ve beklenmedik bilgiler sağlayabilmektedir.

Sonuç olarak araştırmacılar HnRNP F / H'nin PLS3 ve SMN ile aynı protein kompleksinde hareket ettiğini ve bu kompleksin işlevinin endositik yollar için kritik olduğunu, hnRNP F / H proteinlerinin terapi gelişimi için potansiyel hedefler olabileceğini öne sürdüklerini ifade etmişlerdir.