Stimülasyon 2 Yolunun Kolorektal Kanser İmmünoterapisi İçin Bir Kontrol Noktası Hedefi Olma Potansiyelinin Değerlendirilmesi

Kolorektal kanser (CRC), dünya çapında hem erkekleri hem de kadınları etkileyen en yaygın kanserler arasında üçüncü sıradadır ve hastalığın erken tespiti daha iyi sonuç ile ilişkilidir. Ne yazık ki, genellikle tedaviye meydan okuyan daha ileri bir aşamada tanımlanmaktadır. Tümör hücrelerinin, büyümelerini ve metastazlarını desteklemek için çevrelerini manipüle etme yollarının önemi belirginleşmiş olup kanser hücreleri, kansere bağlı fibroblastlar, endotel hücreleri, adipositler, tümörle ilişkili makrofajlar (TAM'lar) gibi stromal hücrelere ve diğer bağışıklık hücrelerine bir tolerojenik tümör mikro ortamını (TME) düzenlemek için talimat vermektedir. Checkpoint immünoterapisi, yüksek bir mikrosatellit instabilite (MSI-H) fenotipi barındıran hastaların bir alt popülasyonu için önemli etkinliğini kanıtlamış olup bununla birlikte, bu immünoterapilerden yararlanan hasta sayısı, halen tüm CRC vakalarının sadece yaklaşık %5,9’unda uygulandıkları için sınırlı kalmaktadır. Bu nedenle bilim insanları, TME'deki birincil hücre tiplerini ve yollarını içeren daha fazla kontrol noktası hedefini tanımlamak için karşılanmamış bir ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir. Tümör oluşumunun erken aşamasında, çeşitli hücre tipleri çevresel streslere yanıt olarak IL-33 gibi alarm sinyallerini salabilir ve araştırmacılar IL-33'ü bağlayan bilinen tek reseptör, stimülasyon 2 (ST2)olduğunu belirtmişlerdir.

IL-33/ST2 yolu, CRC gelişimi ve metastazında önemli bir önem göstermiştir. Yapılan bu çalışmada araştırmacılar, IL-33 / ST2 yolunun CRC immünoterapisi için bir kontrol noktası hedefi olma potansiyelini değerlendirdiklerini belirtmişlerdir. Yapılan çalışmada makrofajlarda ST2 ekspresyonunun düşük CD8 + T hücresi sitotoksisitesi ile ilişkili olduğu ST2'nin CRC'deki klinik uygunluğunu belirlemek için araştırmacılar GSE41258 ve GSE39582 veritabanlarının bir kombinasyonunu kullanarak bir Kaplan-Meier ürettiklerini belirtmişlerdir. Araştırmacılar Indiana Üniversitesi Simon Kanser Merkezi Doku Bankası'ndaki evre I-IV CRC tümör dokularında konfokal mikroskopi kullanılarak makrofajlarda bol miktarda ST2 ekspresyonunu doğruladıklarını ve daha sonra, ST2 ekspresyonunun bağıl CD8 + T hücre sitotoksisitesi ile korelasyonunu değerlendirmek için hücre tipleri ve dekonvolüsyon (ICTD) algoritmasının çıkarımını kullandıklarını belirtmişlerdir. Bu yöntem, toplu doku RNA-Seq verilerinden hücre oranlarının ve aktivitesinin tarafsız bir çıkarımına izin vermektedir.

Kolorektal Kanser Immünoterapisi İçin Terapötik Hedef Olarak ST2'nin Daha da Geliştirilmesi

İmmün kontrol noktası blokaj immünoterapisi kolorektal kanserde ümit verici klinik sonuçlar verir ve bununla birlikte, kanser hastalarının sadece bir kısmı kalıcı yanıtlar geliştirir. Araştırmacılar tümör mikro ortamının tümör bağışıklığını ve daha sonra klinik sonuçları olumsuz yönde etkidiğini ve bu nedenle, TME ile ilişkili diğer kontrol noktası hedeflerini tanımlamaya ihtiyaç olduğunu ifade etmişlerdir. Stromal hücreler ve tümör hücreleri tarafından salgılanan erken başlangıç ​​faktörleri, genellikle IL-33 gibi alarminler olan TME'ye bağışıklık hücrelerini toplamaya yardımcı olmakla birlikte ST2 özellikle tümörle ilişkili makrofajlarda eksprese edilmektedir. Klinik öncesi CRC modellerinde araştırmacılar, ST2 ifade eden TAM'lerin (ST2 + TAM'ler) CXCR3 ekspresyonu yoluyla tümör içine alındığını ve immünosüpresif TME'yi şiddetlendirdiğini gösterdiklerini ve anti-programlanmış ölüm 1 tedavisi ile ST2-KO fareleri kullanılarak ST2 tükenmesinin kombinasyonu, CRC'nin derin büyüme inhibisyonu ile sonuçlandığı sonucuna ulaştıklarını belirtmişlerdir.

Yapılan çalışmada ayrıca ST2'nin CRC'de ek bir immünoterapi kontrol noktası olarak kullanılabileceği sonucuna ulaşılmış olup bunlara ek olarak, bu çalışma TME'de ek bağışıklık kontrol noktalarını tanımlamaya ve bağışıklık kontrol noktası blokaj tedavisinin terapötik etkinliğini artırmaya yardımcı olan T olmayan hücre alt kümelerini hedefleme potansiyelini vurgulamaktadır. Araştırmacılar ST2 + TAM'ler ve bunların ilişkili klinik özelliklerin, CRC immünoterapisinde prognostik bir belirteç olarak işlev görebileceğini ve bu nedenle, CRC immünoterapisi için terapötik hedef olarak ST2'nin daha da geliştirilmesini önerdiklerini ifade etmişlerdir