Tek Bir Hastanın Kanser Hücreleri Birbirine Ne Kadar Benzer?

Kanserli tek bir hastada bile, büyüme, metastaz ve kemoterapiye verilen yanıtlarla ilgili farklı davranışlar sergileyen çok çeşitli tekil tümör hücreleri vardır. Bu davranışları gerçekleştirmek için, her kanser hücresi, gerekli molekülleri "gen ekspresyon imzası" olarak bilinen benzersiz bir şekilde yapmak için genlerini kullanır." Gen ekspresyon imzalarını kanser ilerlemesi ve kemoterapi direnci ile ilişkilendirmek için, University of South California (USC)’dan Rong Lu ve Cedars-Sinai'den Akil A. liderliğindeki bir bilim insanı ekibi, Nature Communications'da yayınlanan bir çalışmada yeni bir genetik teknoloji tanıtmıştır.

Deney sistemini geliştirmek için, ilk yazar olan USC’dan Humberto Contreras-Trujillo ve ark.’ları mevcut iki teknolojiyi birleştirdi. Birincisi, araştırmacıların lösemili hastalardan bireysel kanser hücrelerinin gen ekspresyon imzalarını okumasını sağlamıştır. Lu laboratuarı tarafından geliştirilen ikinci teknoloji, bilim adamlarının bireysel lösemi hücrelerini kalıtsal, DNA bazlı "barkodlarla" etiketlemelerini sağlayarak sadece hücreleri değil, aynı zamanda hastalık ilerlemesi sırasında soylarını da izlemenin bir yolunu sunmuştur. Bu deney sistemini kullanarak ekip, temsili bir barkodlu lösemi hücresi örneğinin gen ekspresyon imzalarını analiz etti ve ardından hücrelerin geri kalanını farelere nakletti. Farklı gen ekspresyon imzaları, kanser hücrelerinin farelerde ulaştığı çeşitli organlarla uyumlu olduğu gözlemlenmişti.

Örneğin, CMC2 adı verilen bir genin yüksek ekspresyonuna sahip kanser hücreleri yumurtalıklara yerleşme eğilimindeyken, düşük seviyelerde CMC2 ekspresyonuna sahip hücreler kan ve dalakta yerleşmiştir. Yüksek DNA JC ve LRIF1 ekspresyonuna sahip diğer kanser hücreleri, kemik iliğinin ayrık ceplerinde çoğalma eğiliminde görülmüştür. Bilim adamları bu genleri etkisiz hale getirdiğinde lösemi hücreleri kemik iliğindeki diğer hücrelere yapışma yeteneklerini kaybetti ve göç hızlanmıştır. "Çalışmamızda, hastalığın ilerlemesinde ve kemoterapi direncinde rol oynayan daha önce bilinmeyen genleri tanımlayabildik. USC, Richard N. Merkin Kök Hücre Biyolojisi ve Rejeneratif Tıp, Biyomedikal Mühendisliği, Tıp ve Gerontoloji doçenti olan Lu, "Bu genler gelecekteki tedaviler için yeni hedefler sağlayabilir" demiştir.

Farklı gen ekspresyon imzalarına sahip kanser hücrelerinin farklı organlarda ve kemik iliği ceplerinde büyüme eğiliminde olduğunu göstererek, çalışma aynı zamanda kanser araştırmacılarının karşılaştığı önemli bir sorunun altını çizdi: temsili olmayan hasta hücre örneklerini incelemek. Örneğin, bir doktor standart bir kan alımı yoluyla hasta hücrelerini toplarsa, örnek kemik iliğinin ceplerinde yerleşmiş dolaşıma girmeyen lösemi hücrelerini ele geçiremez. Daha da önemlisi, bu kanser hücresi cepleri de eşit dağılmadığından, standart kemik iliği biyopsileri de hastalığı doğru bir şekilde teşhis etmeyebilir.

Klinik öncesi kanser araştırması yapmak için hasta hücreleri laboratuar farelerine nakledildiğinde de benzer zorluklar vardır. Hasta hücrelerinin yüzde birinden daha azı farelerde büyür ve çoğalır. Hasta hücreleri bir fareden toplanıp ve daha sonra başka bir fareye nakledilirse bu sorunlar daha da kötüleşir. Seri transplantasyon olarak bilinen bu uygulama, küçük hasta hücre örneklerinin araştırılması için gereken daha büyük miktarlara ulaşmasını sağlayan standart bir tekniktir. Bununla birlikte, yeni Nature Communications çalışması, seri transplantasyonların, belirli gen ekspresyon imzaları olan kanser hücrelerinin hayatta kalmasını da desteklediğini göstermektedir. Ek olarak, nükseden hastalardan gelen hücreler farelere nakledildiğinde herhangi bir tedaviden önce hayatta kalma olasılıkları aynı hastalardan türetilen hücrelere göre daha düşük görünmekteydi. Çoğu durumda, nakledilen farelerde nükseden fazdan bir veya iki lösemi hücresinin yavruları baskın çıkmaktadır.

Merchant, "Yeni sistemimiz, potansiyel tedavilerin insanla klinik denemelerine geçmeden önce testin son aşamalarını gerçekleştirmek için şu anda kullanılan lösemi modellerinde göze çarpan sınırlamaları ortaya koydu. Bu lösemi modelleri, bu hastalıktan etkilenen daha geniş hasta grubu bir yana, tek bir hasta içindeki bireysel tümör hücrelerinin tüm çeşitliliğini de yakalamamaktadır."- demiştir. Araştırmacılar ayrıca fareleri standart lösemi tedavi rejiminin farklı varyasyonları olan kısa süreli yoğun kemoterapi sonrası uzun süreli idame tedavisine maruz bıraktılar: Lösemi hücrelerinde, sonunda yoğun tedaviden ölen, idame tedavisi nedeniyle büyümeyi durduran veya sadece her ikisinin bir kombinasyonuna cevap veren farklı gen ekspresyon imzalarının olduğu ortaya çıkmıştır.

Buna göre, gerçek klinik uygulamada, kombinasyon tedavisinin hastalar için en iyi genel yaklaşım olduğu kanıtlanmıştır. Lu, "Deney sistemimizi kullanarak, bireysel lösemi hücrelerinin gen ekspresyonunun ilerlemelerini ve tedavi direncini nasıl etkilediği hakkında çok şey öğrendik. Aynı sistem, diğer birçok kanser türü hakkında benzer bilgiler sağlayabilir ve hastalığı yönlendiren ve tedavi direncinin altında yatan belirli hücreleri tanımlamaya ve karakterize etmeye yardımcı olabilir." demiştir.