Tip 1 Diyabette Vasküler Komplikasyonlar ve Altta Yatan Mekanizmalar

Dünya nüfusunun yaklaşık % 8,5'i diyabetin bir formu ile yaşamakta ve diyabet küresel bir salgın olarak hızla artmaktadır. Tip 1 ve 2 diyabetin tanımlayıcı özelliği, kan glikozu homeostazının kronik disregülasyonudur. Yüksek kan glikozu, özellikle vasküler endoteli bozan ve enflamatuar süreçleri harekete geçiren reaktif oksijen türlerinin ve glikasyon son ürünlerinin üretilmesine yol açtığı için zarar vermektedir. Özellikle iyi kontrol edilmediyse diyabet, serebral mikro-kanamalar (CMB) gibi bir dizi vasküler komplikasyona yol açar. CMB'ler vasküler risk faktörleri olan hastalarda yaygındır, ancak normal yaşlanan popülasyonda da gözlenmiştir. Beyindeki CMB'nin varlığı bilişsel gerileme ve artmış demans riski ile ilişkilendirilmiştir.

Diyabetikler sadece vasküler komplikasyonlar açısından değil, beyinlerinin yaralanmaya olan doğal tepkisinin tehlikeye girmesi açısından da risk altındalardır. Tip 1 ve 2 diyabetli hayvan modellerinde, iskemik ve hemorajik inmeden sonra kan beyin bariyerinin uzun süreli bozulması söz konusudur. Dahası, bu hayvanlar iskemiyi takiben artan hemorajik transformasyon oranlarını göstermektedir. Hasarlı dokuları doğru bir şekilde onarmak için mikrogliaların önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır. Görüntüleme çalışmaları, mikroglial yanıtları ortadan kaldırmanın veya bloke etmenin, büyük doku hasarı ve inme veya mikrovasküler lezyonları takiben kan beyin bariyerinin bozulması ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Hasar görmüş damarları düzgün bir şekilde onaramamak, geçirgen kan damarlarının lokal sinaptik yapı ve işlev üzerindeki yıkıcı etkisini şiddetlendirir.

Tip 1 diyabetin, mikro-kanamalar gibi vasküler komplikasyonlar için belirlenmiş bir risk faktörü olduğu ve vücutta yara iyileşmesini engellediği bilinmektedir. Buna rağmen hiçbir çalışma, diyabetin vasküler hasara karşı beynin doğuştan gelen immün onarım yanıtını nasıl etkilediğini incelememiştir. Tip 1 diyabetin kronik immün sistem disfonksiyonu ile ilişkili bir durum olup olmadığı, hasara karşı mikroglial yanıtları değiştirip değiştirmediği ve bu komplikasyonlardan hangi mekanizmaların sorumlu olduğu bilinmemektedir.

IFN-γ Yolağını Baskılamak

Yapılan yeni bir araştırmada, bilim insanları yetişkin erkek farelerde in vivo iki-foton mikroskobu kullanarak, lazer ile indüklenen serebral mikro-kanamaların mikroglial örtüsünün, tip 1 diyabetli bir hiperglisemik fare modelinde azaldığını gösterdiler. Dahası bu azalma uzun süreli insülin tedavisi ile tam olarak düzeltilemiyordu. Mikroglia, damar tamiri için önemliydi; çünkü diyabetik farelerde mikroglial birikimin azalması ya da sağlıklı kontrollerde neredeyse tamamının tükenmesi, hasarlı damarın sekonder sızıntısı ile ilişkiliydi. Diyabetik farelerde deksametazon yardımı ile enflamasyon büyük ölçüde baskılandı ve bu durumun mikro-kanamalara karşı mikroglial yanıtları arttırdığı ve sekonder damar sızıntısını azalttığı tespit edildi. Sağlıklı kontrollerde ise benzer bir durum gözlenmedi. Araştırmacılara göre bu gelişmeler IFN-γ sinyalizasyonundaki değişikliklerle ilişkiliydi, çünkü deksametazon, diyabetik farelerin beyin ve kan serumundaki anormal derecede yüksek IFN-γ protein seviyelerini bastırmaktaydı. Ayrıca, nötrleştirici antikorlarla diyabetik farelerde IFN-γ'nın bloke edilmesi, normal mikroglial kemotaksik yanıtları tekrar ortaya çıkarmakta, purinoseptör P2ry12 gen ekspresyonunu ve ayrıca ikincil sızıntıyı düzeltmekteydi.

Araştırmacılar çalışma sonuçlarının, anormal IFN-γ sinyalizasyonunun diyabetik beynin mikroglial fonksiyonunu bozduğunu ve IFN-γ'yı hedefleyen immünoterapilerin hasarlı damarların mikroglial onarımını uyarabildiğini gösterdiğini belirttiler.