TRK Füzyonları Hangi Kanser Türlerinde Görülüyor?

NTRK genleri (NTRK1/2/3), embriyonik gelişim sırasında nöronal homeostazda kritik bir rol oynayan TRK reseptör tirozin kinaz ailesini (Trk A/B/C) kodlar. Doğumdan sonra, TRK ekspresyonu öncelikle bu kinazların ağrı hissetme, hafıza, kilo homeostazı ve propriyosiyasyona dahil olduğu sinir sistemi ile sınırlıdır. TRK, klasik onkojenik sürücüler olarak davranan çok çeşitli pediatrik ve yetişkin kanserlerinde tekrarlayan füzyon olaylarının hedefidir.

Nadir Görülen Histolojileri Olan Kanserler TRK Füzyonlarından Zengindir

TRK inhibitörleri, TRK füzyon-pozitif kanserlerde hatırı sayılır ve uzun süreli tümör agnostik etkinlik göstermiştir. Onkoloji tedavisinde ilk kez, TRK inhibitörleri herhangi bir gelişmiş TRK füzyon-pozitif pediatrik veya yetişkin katı tümörün tedavisi için FDA onayı almıştır. TRK inhibitörleri, TRK füzyon-pozitif kanserlerde belirgin tümör-agnostik etkililiğe ulaşır ve sonuç olarak artık yerleşik bir bakım standardıdır. Bununla birlikte, TRK füzyon-pozitif kanserlerin demografik özellikleri, sonuçları, alternatif standart tedavilere yanıtları veya genomik özellikleri hakkında çok az şey bilinmektedir.

Araştırmacılar 26.000'den fazla prospektif sekanslanmış hastayı içeren merkez çapında bir tarama programı kullanılarak, TRK füzyonları olan tüm olgulardan genomik ve klinik veriler çıkardı. Genomik, terapötik ve fenomik sonuçların entegre bir analizi yapıldı. Ayrıca araştırmacılar 48 benzersiz yeniden düzenleme ve 17 kanser türü içeren TRK füzyonları doğrulanmış 76 (genel prevalans %0.28) vaka tespit ettiler. TRK füzyonunun varlığı, TRK füzyonlarının mikrosatellit instabilitesi (MSI-H) ile birlikte ortaya çıktığı kolorektal kanser hariç, eşzamanlı onkojenik sürücülerin (p<0.001) ve daha düşük TMB (p<0.001) tükenmesi ile ilişkiliydi. Bir hasta grubundaki boyuna profilleme, vakaların %82'sinde (14/17) tüm örneklenmiş zaman noktalarında TRK füzyonlarının mevcut olduğunu gösterdi. İleri evre hastalık için uygulanan TRK inhibitörleri hariç birinci basamak tedavide PFS 9.6 aydı (%95 CI: 4.8-13.2). Tüm tedavi çizgilerinde kemoterapi içeren rejimlerle elde edilen en iyi ORR %63 idi (%95 CI: 41-81). Kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen 12 hasta arasında, bir MSI-H kolorektal hastası gözlenen tek yanıta sahiptir. TRK füzyon-pozitif kanserler, diğer öngörücü biyobelirteçlerin (MSI-H) yokluğunda immünoterapinin etkinliği sınırlı görünse de, alternatif bakım standartlarına cevap verebilir. TRK füzyonları, TRK inhibitörlerinin tümör-agnostik etkinliğini kısmen açıklayabilen eşzamanlı sürücülerde bulunmayan basit genomları olan tümörlerde bulunur.