Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Medikaynak Rxmediapharma

Hücrelerdeki ve dokulardaki gerginlik, bir organizmanın gelişiminde ve bakımında önemli rollere sahiptir. Hücre büyümesi, yer değiştirmesi ve farklılaşması gibi gerginlikle modüle edilmiş süreçlerin yüksek enerji talepleri vardır ve bu nedenle hücre geriliminin hücresel metabolizmayı da düzenlemesi şaşırtıcı değildir ancak bunun tam olarak nasıl gerçekleştiği belirsizdir. Araştırmacılara göre hücrelerin etrafındaki hücre dışı matristeki (ECM) sertliğin, glikozdan enerji üreten anahtar metabolik bir yol olan glikolizi arttırmak için aktin adı verilen lifli bir hücresel proteini yeniden düzenleyen bir mekanizma bulunur.

Araştırmacılar, ayrıca bu yoldaki değişikliklerin akciğer tümörlerinde nasıl yüksek glikoz metabolizmasına yol açabileceğini ifade ettiler. Hücreler, hücrenin şeklini tanımlayan, hücre iskeleti olarak bilinen aktin ve miyozin protein filamanlarının ağındaki değişiklikleri tetikleyebilen integrinler gibi transmembran reseptörler yoluyla ECM'deki değişiklikleri algılar. Örneğin, sert bir ECM'ye yanıt olarak, integrinler, a-aktinin gibi iskele proteinlerinin toplandığı fokal yapışma adı verilen kümelere toplanır. Bu proteinler, sırayla, stres lifleri adı verilen aktin-miyozin filamanlarının kalın, kablo benzeri, yönlendirilmiş dizilerinin birleştirilmesini kolaylaştırır.

Enzim Fosfofrüktokinazın Glikoliz Hızını Sınırlayan Rolü

Araştırmacılar, solunum sırasında mekanik değişikliklere maruz kalan insan akciğerinin kaplamasındaki hücreleri kullanarak bu işlemi incelediler. Araştırmacılar, beklendiği gibi bir kültür tabağında yumuşak substratlar üzerine yerleştirilen hücrelerin tabağa yayılmadığını veya aktin stres liflerini bir araya getirmediklerini buldular. Bununla birlikte, sert substratlar üzerine yerleştirilen hücrelerle karşılaştırıldığında, bu hücreler, azaltılmış glikoliz ile tutarlı olan birkaç molekülün aşağı regülasyonunu gösterdi.

Fosfrukruktokinaz (PFK) enzimi, glikolizün hızını sınırlayan bir role sahiptir. Araştırmacılar, hücreler yumuşak substratlara yerleştirildiğinde tüm PFK izoformlarının seviyelerinin azaldığını belirtti. Ancak bu hücrelerde PFK seviyeleri arttığında, mekanik ipuçlarının PFK gen transkripsiyonunu modüle ederek glikolizi düzenlediği fikrine tezat olarak glikoliz normale dönmemiştir. Bunun yerine, araştırmacılar yumuşak substratlar üzerindeki PFK kaybının protein bozulmasına bağlı olduğunu varsaydı. Bunun için başlıca yol olarak proteinleri ubikitin molekülleri ile etiketleyen ve proteazom adı verilen bir moleküler makine tarafından imha için işaretleyen E3 ubikitin ligazları adı verilen enzimleri içerir. Tahminleri ile uyumlu olarak, yazarlar yumuşak substratlar üzerindeki hücrelerde, PFK'da ubikitinasyon için gerekli olan proteazom aktivitesini veya mutasyona uğramış lizin amino asit kalıntılarının geri yüklenebildiğini ve PFK'da mutasyona uğramış lizin amino asit kalıntılarının geri yüklenebileceğini buldular.

Son olarak, yazarlar tümör hücrelerindeki anormal derecede yüksek glikolizin basitçe TRIM21 gen ekspresyonunu arttırarak normalleştirilebileceğini gösterdiler. Bu bulgu, protein yıkımını uyaran, ligaz aktivitesini arttıran veya aktin-fiber düzeneğini azaltan bileşiklerin benzer şekilde tümör glikolizini normalleştirmesi ve dolayısıyla yeni antitümör tedavileri olabileceğini savunmaktadır. Belki de en azından TRİM21 veya benzeri E3 ligazlarının mutasyona uğramadığı tümörlerde aynı amaç, tümör hücre gerilimini azaltmak veya klinik kullanım için geliştirilmiş ROCK inhibitörleri olan hastaların tedavisi ile gerçekleştirilebilir (birkaç E3 ligazındaki mutasyonların tümör supresyonu veya tümör progresyonunda rol oynadıkları belirtildi). Gerçekten de, ROCK ve EGFR inhibisyonu, sferoid adı verilen 3 boyutlu in vitro tümör yapılarının proliferatif ve invaziv özelliklerini tersine çevirebilir ve hayvan modellerde çeşitli kanser tiplerinin in vivo ilerlemesini önleyebilir.

Medikaynak Referanslar

Ayad N. M. E. & Weaver V. M., Tension In Tumour Cells Keeps Metabolism High, Submitted 12 February 2020 – Springer Nature Online Magazine.

+ Tüm Referansları Göster
  1. Benzer İçerikler