Tümör İmmünojenisitesini Etkileyen Antijenik veya Fonksiyonel Mutasyonlarla İmmünoterapinin Klinik Faydaları

Yapılan çalışmalar kanser immünoterapisinin, bir dizi insan kanserinde oldukça etkili hale geldiğini göstermiştir. Araştırmacılar özellikle, anti-CTLA-4 ve anti-PD-1 gibi kontrol noktası blokaj tedavilerinin, tümöre bağlı immünosupresyonu tersine çevirebileceğini ve kalıcı klinik yanıtları indükleyebileceğini belirtmişlerdir. Tümör hücreleri, bağışıklık sisteminin kanser olmadan hiç karşılaşmadığı neoantigenler veya antijenler üretmektedirler. Kanser hücrelerinin yüzeyinde büyük histo-uyumluluk kompleksleri (MHC) ile görüntülenen neoantigenler epitopları, T hücreleri tarafından tanındığında bağışıklık tepkisini tetiklediğinden dolayı daha fazla neoantigen yüklü tümörlerin, anti-immünosüpresif stratejilere yanıt verme olasılığı daha yüksektir. Bununla birlikte, bu tümörlerin büyük bir kısmı kontrol noktası blokajına direnç gösterir. Tümör neoantigenleri, yabancı olarak tanınabilen yeni peptitler üreten ve böylece kanser hücrelerine immünojeniklik kazandıran somatik mutasyonlarla üretilir ve bu nedenle neoantigen yükü, kontrol noktası blokajı dahil immünoterapiye yanıtın temel bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Araştırmacılar neoantigen yükünün, MHC sınıf I'e peptit bağlanmasını öngören birkaç hesaplama aracı tarafından tahmin edildiğini, bununla birlikte, mevcut araçların, farklı amino asitler arasındaki etkileşimlerin doğrusal olmayan yüksek dereceli özelliklerini yakalayamadığını ifade etmişlerdir. Bu bağlamda, yapılan yakın tarihli bir çalışma, temas ara yüzlerine uzak olan amino asitlerin, MHC-peptit kompleksleri ile T hücre reseptörleri (TCR'ler) arasındaki etkileşimler üzerinde önemli etkiler gösterebileceğini göstermiştir. Bu nedenle araştırmacılar, amino asit etkileşimlerinin uzamsal özelliklerini yakalayan bir tahmin yöntemine ihtiyaçları olduğunu belirtmişlerdir.

CNN tabanlı algoritmik bir çerçeve geliştirilmesi

Konvolüsyon sinir ağları (CNN'ler), protein-nükleik asit etkileşimlerinde lokal dizi paternlerinin veya kodlayıcı olmayan varyantların fonksiyonel etkilerinin tanımlanması için başarıyla uygulanmış olup, yapılan bu çalışmada, MHC sınıf I moleküllerine peptit bağlanmasının öngörülmesi için CNN tabanlı algoritmik bir çerçeve geliştirmeye çalışılmıştır. Neoantigen yükü ile birlikte kontrol noktası blokajına yanıtı öngördüğü bildirilen ilave varsayılan biyobelirteçler bulunmaktadır. Yapılan bu çalışmada belirli genlerin veya yolakların tümör heterojenliği, kopya sayısı değişikliği, anöploidi ve genetik değişimi direnç markerleri olarak tanımlanmış olup önceden var olan T hücresi infiltrasyonu ayrıca kontrol noktası blokajına yanıt verebileceği gösterilmiştir. Tüm bu belirteçler veya faktörler, bireysel kanser hastaları arasında büyük farklılıklar gösterdiğinden, kişiselleştirilmiş kanser immünoterapisini mümkün kılmak için çeşitli öngörücü faktörleri tanımlamak için bir çerçeve önerilmiş olup bununla birlikte araştırmacılar, tek tek genlerin değiştirilmesini içeren direnç mekanizmalarının genomik düzeyde araştırılmamış olduğunu ifade etmişlerdir. Özellikle neoantigenler yüklü tümörler, yüksek mutasyon oranları nedeniyle çok sayıda fonksiyonel mutasyon taşımalıdır ve bağışıklık kaçağını kolaylaştıran fonksiyonel mutasyonlar pozitif seçime tabi tutulabilir.

Yapılan bu çalışmada önce neoantigen tanımlaması için bir tahmin modeli geliştirilmiş olup bu model, para birimi tahmin araçlarının tek boyutlu sıralı modellemesinin aksine, peptit-MHC sınıf I bağlanması için iki boyutlu etkileşim modelleri üzerinde eğitilmiş ve daha sonra immünoterapiye karşı direncin potansiyel belirleyicileri incelenmiştir. Araştırmacılar mutasyon paternlerinin göze çarparken, yöntemlerinin neoantigen tahmini için kullanıldığında tümör heterojenitesi de önemli bir açıklayıcı güç göstermiş olduğunu belirtmişlerdir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada neoantigen heterojenitesinin yüksek mutasyon yükü olan tümörlerin direnciyle ilgisi sunulmuş olup bu nedenle, tümör heterojenliği, özellikle neoantigen yükü yüksek olduğunda direnç sağlayabileceği gösterilmiştir. Araştırmacılar yöntemlerinin yüksek neoantigen tümörlerin direncine odaklanmış olduğunu, bununla birlikte, neoantigen yükünün düşük bir tahminine rağmen kontrol noktası blokajına duyarlılık gösteren örnekleri bulunduğunu ifade etmişlerdir. Yapılan çalışmanın sonuçları, immünoterapinin klinik yararındaki büyük bir varyasyon fraksiyonunun, antijenik ve fonksiyonel mutasyonların tümör immünojenisitesi üzerindeki kontrast etkileri ile açıklanabileceğini göstermektedir.