Tümör Mikro Ortamını Yeniden Programlamak İçin Güçlü Strateji

İmmünoterapi, kanser tedavisi için ümit verici bir strateji olarak ortaya çıkmakla birlikte melanom dahil çok sayıda kanserin klinik tedavisinde devrim yaratmaktadır. İmmünoterapinin ana mekanizması, tümör mikro ortamını değiştirmektir ve böylece bağışıklık sistemi tümör hücrelerini öldürmek için işlev görebilmektedir. Tümör mikro ortamında, stromal hücrelerle birlikte infiltre edilmiş bağışıklık hücreleri, efektör T hücresini inaktive eden ve uzun süredir immünoterapi için ana engeller olarak kabul edilen bağışıklık kontrol noktalarının artmasına katkıda bulunmaktadırlar. Bilim insanları, bu bağışıklık hücreleri arasında, tümörle ilişkili makrofajların (TAM'ler), bağışıklık sistemi ve kanser arasındaki karmaşık etkileşimin anahtar düzenleyicilerini temsil ettiğini belirtmişlerdir. Normal makrofajlara benzer şekilde, TAM'ler iki ana polarize durum olarak sınıflandırılabilmektedirler. M1 benzeri TAM'ler, Th1 sitokinleri tarafından aktive edilir ve dikkate değer tümörisidal etkilere ve fagositoza sahip olmalarına karşın, M2 benzeri TAM'lerin, Th2 sitokinleri (IL-4 ve IL-13 dahil) tarafından aktive edildiği ve genellikle antitümör bağışıklığını baskıladıkları bildirilmiştir. TAM'ler, değişken mikroçevresel uyaranlara yanıt olarak büyük plastisiteye sahiptir. Hipoksi, oksijen neoplastik büyümesinin ve TAM'lerin toplanması, taşınması ve gen ekspresyonu üzerinde derin etkilere sahip olduğu bir durum olarak tanımlanmaktadır. Örneğin, hipoksik mikro ortamın, makrofajın anti-tümöral etkisini inhibe ettiği ve immünosupresif sitokinlerin üretimini teşvik ettiği bulunmuştur. Bilim insanları şu anda, TAM'lerin hedeflenen tükenmesinin, bunların toplanmasının engellenmesi ve hücre polarizasyonunun yeniden programlanması, kanser bağışıklığını artırmak için yaygın olarak kullanılan üç strateji olduğunu belirtmişlerdir. Tükenme ve işe alım inhibisyonu ile karşılaştırıldığında TAM'lerin yeniden programlanması, immün baskılayıcı mikro ortamı anti-tümöral ortama döndürme fırsatı sağlama kapasitesine sahiptir. CD47'nin SIRPa'ya bağlanmasını bloke etme işlevine sahip anti-CD47 antikorlarının, kanser hücrelerinin fagositozunu büyük ölçüde arttırdığı ve TAM'lerin yeniden programlanmasında etkili bir strateji olarak bulunduğu bildirilmiştir. Metabolik müdahalelerden yararlanmak, TAM'leri yeniden programlamak için telafi edici bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır. TAM'ın kaderini belirleyen baskın anahtar faktörlerin ek tanımlanması, yeniden programlama için ön koşuldur.

CRISPR / Cas9'a dayalı epigenom düzenleme

İnsan genomunda, birçok insan hücre türü ve dokusu için milyonlarca epigenetik işaret tanımlanmış olmakla birlikte bu, özellikle kanserler gibi, gen düzenlenmesi ve ifadesi, hücre kimliği, yaşlanma ve hatta hastalık düzeyinde birçok ilişkiyi keşfetmenin anahtarı haline gelmiştir. Ek olarak, hücrelerin epigenetik değişiklikleri kalıtsal olmasına karşın, aynı zamanda geri dönüşümlüdür. Son yıllarda, kolayca programlanabilen bir genom düzenleme teknolojisi olan CRISPR / Cas9'a dayalı epigenom düzenleme, epigenetik düzenlemeyi yeniledi, terapötik uygulamalarını genişletmiş olmakla birlikte güvenli ve istikrarlı bir hücre düzenleme stratejisi sağlamıştır. Yapılan bu çalışmada, HIF1α'nın tümörle ilişkili makrofajlarda aktive edildiği ve immün baskılayıcı mikro ortam için önemli bir faktör olarak hareket ettiği belirlenmiştir. Hif1α'nın destekleyici bölgede histon H3 metilasyonu yoluyla epigenetik olarak susturulması, histon H3 metilaz EZH2'nin özel olarak destekleyici bölgeye alındığı CRISPR / dCas9-EZH2 sistemi ile sağlanmıştır. Hif1α susturulmuş makrofaj, yani HERM (Hif1α Epigenetik Olarak Bastırılmış Makrofaj), kalıtsal tümör baskılayan fenotip olarak ortaya çıkmıştır. Subkutan B16-F10 melanoma singeneik modelinde, HERM'lerin intratümoral enjeksiyonu, immün baskılayıcı mikro ortamı aktif olana yeniden programlamış, tümör yükünü azaltmış ve genel hayatta kalma süresini uzatmıştır. Ek olarak, HERM terapisinin, tümör anjiyogenezini önemli ölçüde inhibe ettiği bildirilmiştir. Araştırmacılar çalışmalarının sadece immün baskılayıcı mikro ortamı tersine çevirmek için umut verici bir hücresel ve moleküler hedef belirlemekle kalmadığını, aynı zamanda epigenetik olarak yeniden programlanmış makrofajlar aracılığıyla tümör mikro ortamını yeniden programlamak için güçlü bir strateji sağladığını belirtmişlerdir.