Ultra Stabil KLL Hastalarının Genetik İncelemesi

Kronik lenfositik lösemi (KLL), iyi bilinen prognostik etkileri olan immunogenetik belirteçlerle bağlantılı son derece heterojen bir klinik seyir gösterir. Başlangıçta hızlı tedavi gerektiren (mutasyona uğramamış IGHV genleri, ATM / TP53 bozulması) agresif hastalığı olan vakaların yanı sıra, indolent başlangıçlı fazı takip eden hastalık ilerlemesi yaşayanlar ve yıllarca ya da hiç hastalık ilerlemesi yaşamayan hastalar bulunmaktadır (genellikle mutasyon geçirmiş IGHV genleri ve olumlu bir FISH profili).

Yeni nesil dizilim (NGS) teknolojileriyle, NOTCH1, SF3B1, MYD88 ve BIRC3 genlerini etkileyen daha önce bilinmeyen genetik lezyonlar tespit edilmiş ve bunların FISH anormallikleriyle bütünleşmesi KLL hastalarının prognostik sınıflandırması geliştirmiştir. Daha yakın zamanlarda, tedavi edilmemiş KLL'de TP53 mutasyonlu alt-klonların varlığı, klonal TP53 lezyonlarının aynı zayıf prognostik etkisi ile ilişkilendirilmiştir. Dahası, genom çapında kopya sayı anomalisi (copy number aberration - CNA) çalışmalarında, KLL klinik sonucunda rol oynayan ek genetik lezyonlar tespit edilmiştir.

Ultra-Kararlı KLL Hastaları Tespit Edilebilir Mi?

Bir grup araştırmacı daha önce, tanıdan sonra 10 yıl hastalık ilerlemesi yaşamamış hastaların, tanıdan itibaren 10 yılı aşkın sürede ayırt edici biyolojik profillerini raporlamışlardı. Aynı araştırmacılar yaptıkları yeni bir çalışmada, bu spesifik alt grubun genetik manzarasını daha ayrıntılı araştırmak için 40 US-KLL vakasına tüm ekzom dizilimi (WES), ultra-derin dizilim ve CNA analizi uyguladılar. US-KLL hastalarını tanıda tanıyabilen, uygun imünogenetik profili olan olgular arasında bir gen işareti tanımlamak için bir mikro-ışın analizi gerçekleştirdiler.

Araştırmacılar, tanıdan sonra 10 yıl (11-30) kadar hastalık ilerlemesi yaşamamış olan hastaları, ultra-kararlı KLL (US-KLL) olarak tanımladılar. WES, 20 US-KLL hastasında gerçekleştirildi ve 78 gende 84 sessiz olmayan somatik mutasyon bulundu. Diğer 20 US-KLL doğrulama kohortunda tekrar test edildiğinde, tekrarlayan lezyon saptanmadı. ATM ve diğer potansiyel progresyon ilişkili mutasyonlar dahil, NOTCH1, BIRC3, SF3B1 ve TP53'ün klonal mutasyonları bulunmadı. CNA analizi 31 lezyonu tanımladı, hiçbiri kötü prognostik etkiye sahip değildi. Hiçbir yeni tekrarlayan lezyon saptanmadı, çoğu vakada lezyon (% 38) veya izole del (13q) (% 31) görülmedi. Mikroarray ile bir gen ekspresyon profili analizinden seçilen ve 79 KLL (58 US-KLL ve 21 non-US-KLL) kohortunda "droplet digital PCR il 6 gen ekspresyonu tespit edilerek, US-KLL hastalarının tümünü ayırt edebilen bir algoritma oluşturulmasını sağladı.