Yaş-İlişkili Alzheimer Hastalığı Riskinin Genetik Değerlendirmesi

Demansın en yaygın formu olan geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı, hastalar ve toplum üzerinde büyük duygusal ve ekonomik yük oluşturmaktadır. Bilişsel bakımdan bozulmuş yaşlı bireyler için sağlık harcamaları arttıkça, potansiyel koruyucu ve terapötik stratejiler için, Alzheimer gelişme riski taşıyan kişilerin belirlenmesi büyük önem taşımaktadır. Apolipoprotein E'nin (APOE) ε4 alelinin Kromozom 19q13 üzerindeki kalıtımı, geç başlangıçlı Alzheimer geliştirmesinde en önemli risk faktörüdür. APOE ε4, başlangıç yaşında doza bağımlı bir etkiye sahiptir, heterozigotlarda Alzheimer riskini 3 kat, homozigotlarda 15 kat artırır ve Alzheimer olgularının % 20 - %25'i ile ilişkilidir.

APOE'deki tek nükleotid polimorfizmine (SNP) ek olarak, son zamanlarda genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS'lar), Alzheimer kaynaklı birçok SNP tanımlanmıştır. Alzheimer ile ilişkili yeni genlerin saptanmasına rağmen, GWAS bulguları henüz kişiselleştirilmiş risk tahmininde genetik bir epidemiyoloji çerçevesine dahil edilmemiştir. Bir grup bilim insanı, Alzheimer gelişimine yönelik yaşa özel risk tahmininde bulunmak için, Alzheimer-ilişkili SNP'leri ve APOE durumunu, bir sürekli ölçüm poligenik risk skoru (PHS) ile birleştirmenin uygulanabilirliğini test ettiler. Farklı bağımsız kohortları kullanarak PHS'nin replikasyonunu değerlendirdiler.

Araştırmacılar, The International Genomics of Alzheimer's Project ‘ten (IGAP Evre 1), 17.008 Alzheimer vakasından ve 37.154 kontrolden elde edilen genotip verilerini kullanarak, Alzheimer ile ilişkili SNP'leri saptadılar. Daha sonra bu SNP'leri, 6,409 Alzheimer hastasından oluşan bir alt kümeden gelen genotip verileri ve Alzheimer Hastalığı Genetiği Konsorsiyumunun (ADGC) Faz 1'inden 9386 daha yaşlı kontrollerin genotip verilerini kullanarak Cox orantısal tehlike modeline entegre ederek, her katılımcı için bir PHS sağladılar. Her birey için popülasyona dayalı insidans hızlarını ve genotipten türetilmiş PHS'yi birleştirerek, genotip ve yaş temelinde, ani Alzheimer gelişme riski tahminlerini sağladılar ve farklı bağımsız kohortlarda replikasyonu test ettiler. ADGC Faz 1 kohortunda, en yüksek PHS çeyreğine sahip kişilerde oldukça düşük yaşlarda Alzheimer gelişti ve bu grup en yüksek Alzheimer insidans oranına sahipti. APOE ε3 / 3 bireyleri arasında, PHS, beklenen Alzheimer başlangıç ​​yaşını, en düşük ve en yüksek onluk gruplar arasında 10 yıldan fazla değiştirdi. Bağımsız kohortlarda, PHS, Alzheimer başlangıcının ampirik yaşını ve normal yaşlanmadan Alzheimer’a longutudinal ilerlemeyi güçlü şekilde önceden tahmin ettirdi ve nöropatoloji ve Alzheimer nörodejenerasyonunun in vivo belirteçleri ile ilişkilendirildi.