Yaygın Bir Kan Bozukluğunun En Şiddetli Vakalarının Arkasındaki Mekanizma

Bilim insanları glikoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği gibi bir isimle, insanın bunun nadir ve belirsiz bir tıbbi durum olduğunu düşünebildiğini, ancak bunun gerçek olmaktan uzak olduğunu belirtmişlerdir. Yapılan çalışmalar, dünyada yaklaşık 400 milyon insanın enzim eksikliğinden kaynaklanan potansiyel kan bozuklukları ile yaşadığını ortaya koymuştur. Uzmanlar bazı insanların asemptomatikken, diğerlerinin sarılık, parçalanmış kırmızı kan hücreleri ve en kötü durumda böbrek yetmezliğinden muzdarip olduğunu belirtmişlerdir. Şimdi, SLAC Ulusal Hızlandırıcı Laboratuvarı'ndaki araştırmacılar tarafından yönetilen bir ekip, hastalığın en şiddetli vakalarının arkasındaki zorlu mekanizmanın durumun adaş proteini G6PD'nin şeklini bozan kırık bir amino asit zinciri olduğunu bildirmişlerdir. SLAC Profesörü Soichi Wakatsuki liderliğindeki ekibin bulguları 18 Ocak'ta Ulusal Bilimler Akademisi Bildirilerinde yayınlanmıştır. Ekip, G6PD'nin sağlığımızdaki rolünü abartmanın zor olduğunu belirtmiştir. Diğer hücrelere oksijen götüren kırmızı kan hücrelerinde enzim, hidrojen peroksit gibi kimyasal olarak daha reaktif ve potansiyel olarak zararlı oksijen moleküllerinin uzaklaştırılmasına ve bunları suya ve diğer daha inert yan ürünlere dönüştürmeye yardımcı olmaktadır. G6PD proteini düzgün çalışmıyorsa, kırmızı kan hücreleri de düzgün çalışmayı durdurmakla birlikte en kötü durumda parçalanabilmektedirler. Wakatsuki, G6PD’nin vücudumuzda oldukça önemli bir enzim olduğuna dikkat çekmiştir. Yine de doktorlar, özellikle Sınıf I olarak bilinen en şiddetli vakalarda hastalığı tedavi etme konusunda çoğunlukla bir kayıp yaşamışlardır. Stanford profesörü ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı olan Daria Mochly-Rosen, şu anda bu hastalar için tedavinin kan nakli olduğunu belirtmiştir. Tıp araştırmacıları, onlarca yıldır 190 farklı mutasyonun bazı G6PD eksikliğine yol açabileceğini bilmekle birlikte onlarca yıl önce çeşitli biçimlerde sıradan G6PD'nin yapısını da geliştirmişlerdir.

Dört G6PD formunun X-ışını kristalografisi

Mochly-Rosen ve meslektaşları, Sınıf II ve III olarak bilinen, hastalığın bazı daha az şiddetli formlarını tedavi edebilecek ilaçları tanımlamada da adımlar attıklarını bildirmişlerdir. Ne yazık ki, bu ilaçların özellikle kafa karıştırıcı olan Sınıf I vakalarında işe yaramadığını belirtmişlerdir. Araştırmacılar en şiddetli semptomlara yol açan mutasyonların çoğunun, enzim reaksiyonları için substrat moleküllerine bağlandığı aktif bölgeden uzak bölgelerde meydana geldiğinin bilindiğini ifade etmişlerdir. Neler olup bittiğini daha iyi anlamak için, Wakatsuki ve SLAC, Stanford Üniversitesi, Tsukuba Üniversitesi ve Concepción Üniversitesi'nden meslektaşları, Yapısal Moleküler Biyoloji ışın hatlarında SLAC'ın Stanford Senkrotron Radyasyon Işık Kaynağı, Lawrence Berkeley Ulusal Laboratuvarı Gelişmiş Işık Kaynağı ve Argonne Ulusal Laboratuvarı Gelişmiş Foton Kaynağı’ndan yürütülen en kötü G6PD eksikliği semptomlarıyla ilişkili dört G6PD formunun X-ışını kristalografisi çalışmaları ile başlamışlardır. Ekip, mutasyonların G6PD'nin aktif bölgesinden uzak olmasına rağmen, proteini stabilize etmeye yardımcı olan bir amino asit zincirindeki bağlantıları kopardıklarını bulduklarını bildirmişlerdir. Bunun, tüm protein molekülü üzerinde bir tür domino etkisi olmakla birlikte araştırmaclar garip bir şekilde büküldüklerini ve moleküllerin G6PD'nin aktif bölgesine bağlanmasına yardımcı olması gereken bir moleküler kolun, bunun yerine tahmin edilemez bir şekilde sallandığını belirtmişlerdir. Ekip, SSRL'de Beam Line 4-2'de küçük açılı X-ışını saçılması, bilgisayar simülasyonları ve Stanford-SLAC Cryo-EM Center'da gerçekleştirilen kriyojenik elektron mikroskobu gibi diğer tekniklerin bir karışımıyla bu sonuçların yönlerini doğrulamışlardır. Çalışmanın sonuçları, ilk kez, en şiddetli G6PD eksikliği vakalarının moleküler düzeyde nasıl çalıştığını ve araştırmacıların hastalığı tedavi etmek için yeni ilaçlar tasarlamasına yardımcı olabileceğini göstermiştir.