Yeni Antibiyotikler Bulmanın ve Geliştirmenin Zorlukları

Penisilin keşfinden bu yana, antibiyotikler modern tıbbın temel taşı haline gelmiştir. Bununla birlikte, bu esansiyel ilaçların devam eden etkinliği, antibiyotik direnci belirleyicilerinin küresel yayılması nedeniyle belirsizdir. Dahası, özel sektörde ekonomik teşviklerin eksikliğinden kaynaklanan yeni antibiyotiklerin azalmakta olan gelişimi, zaten korkunç olan bu sorunu daha da artırmaktadır. Gerçekten de, yeni antibiyotikler bulmak ve geliştirmek için hemen harekete geçilmez ise, dirençli enfeksiyonlara atfedilecek ölümlerin 2050 yılına kadar yılda 10 milyona ulaşacağı öngörülmektedir.

Tarihsel olarak antibiyotikler, patojenik bakterilerin büyümesini engelleyen ikincil metabolitlerin toprakta yaşayan mikropların taranması yoluyla keşfedilmiştir. Bu yaklaşım, diğerleri arasında, b-laktamlar, aminoglikozitler, polimiksinler ve glikopeptidler de dahil olmak üzere klinik olarak kullanılan antibiyotik sınıflarının çoğuyla sonuçlanmıştır. Bu iskelelerin yarı sentetik türevleri, gücü artırıp, toksisiteyi azaltarak ve yan direnç belirleyicilerini artırarak antibiyotiklerin uygulanabilir bir klinik cephaneliğini korumuştur. Pirimidin, kinolon, oksazolidinon ve sülfa sınıflarının tamamen sentetik antibiyotiklerinde uzun süreli klinik yarar bulmuştur ve aynı özellikler için optimize edilmeye devam edilmektedir. Ne yazık ki, yeni antibiyotiklerin keşfi gittikçe zorlaşmaktadır. Doğal ürün keşfi şimdi aynı moleküllerin tekrar tekrar keşfedildiği dereplikasyon problemi ile boğuşmakta olup dahası, karmaşık iskelelerin türevlendirilmesiyle erişilebilen kimyasal alanların hızlı bir şekilde genişlemesi göz önüne alındığında, mevcut antibiyotiklerin yeni nesil versiyonlarının mühendislikle elde edilmesi, olası satışlardan önemli ölçüde başarısızlığa neden olmaktadır. Bu nedenle, birçok antibiyotik keşif programı büyük sentetik kimyasal kütüphaneleri taramaya yönelmiştir. Bununla birlikte, birkaç milyon moleküle yüz binlerce 688 Hücre içerebilen bu kütüphaneler genellikle küratörlük için pahalıya mal olacağından, kimyasal çeşitlilikle sınırlıdır ve antibiyotik moleküllerin doğasında bulunan kimyayı yansıtmazlar.

1980'lerde yüksek verimli taramanın uygulanmasından bu yana, bu yöntem kullanılarak yeni bir klinik antibiyotik bulunmamıştır. Başlangıçta araştırmacılar, ucuz, kimyasal olarak çeşitli ve sofistike laboratuar kaynakları gerektirmeyen bir eğitim veri kümesinde novo almak istediler. Bu durum, büyük ölçekli antibiyotik tarama çabalarıyla ilişkili pratik engeller olmadan yeni antibiyotiklerin tahmin edilebileceği sağlam bir modelin geliştirilmesine izin verdi.

Yeni Antibiyotiklerin Keşfedilmesine Olan İhtiyacın Giderilmesinde Yönelik Yapılan Çalışmalar

Antibiyotiğe dirençli bakterilerin hızla ortaya çıkması nedeniyle, yeni antibiyotiklerin keşfedilmesine artan bir ihtiyaç vardır. Artan bu ihtiyacı giderebilmek için gidermek için araştırmacılar antibakteriyel aktiviteye sahip molekülleri tahmin edebilen derin bir sinir ağı geliştirdiler. Araştırmacılar çoklu kimyasal kütüphaneler üzerinde tahminler gerçekleştirdi ve İlaç Geri Kazanım Hub-halikinden, geleneksel antibiyotiklerden yapısal olarak farklı olan, Mycobacterium tuberculosis ve karbapenem dirençli Enterobacteriaceae dahil olmak üzere geniş bir filogenetik patojen spektrumuna karşı bakterisidal aktivite gösteren bir molekül keşfettiler.

Halisin ayrıca murin modellerinde Clostridioides difficile ve pan dirençli Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarını etkili bir şekilde tedavi etti. Ek olarak, ZINC15 veritabanından küratörlüğünü yapılan 107 milyondan fazla molekülden ampirik olarak test edilmiş 23 ayrı tahmin kümesinden, araştırmacılar modellerinden bilinen antibiyotiklerden yapısal olarak uzakta olan sekiz antibakteriyel bileşik tanımladı. Yapılan bu çalışma, yapısal olarak farklı antibakteriyel moleküllerin keşfiyle antibiyotik cephanemizi genişletmek için derin öğrenme yaklaşımlarının faydasını vurgulamaktadır.