Yeni Biyolojik İlaçlar Keşfetmek İçin Sistem Biyolojisi ve İmmünomühendisliği Nasıl Kullanılır?

Terapötik uygulamalar için biyolojiklerin, özellikle antikorların geliştirilmesi herkesin bildiği gibi risklidir. Bilim insanları, küçük moleküllerin gelişiminin aksine, biyolojiklerin karar verme sürecini yönlendirmek için onlarca yıllık deneyimden yararlanılamadığını belirtmişlerdir. Bu durum, hangi biyolojik hastalık mekanizmalarının terapötik müdahaleye uygun olduğu, böyle bir müdahaleyi sağlayabilecek moleküllerin nasıl geliştirilebileceği, yasal onay almak ve klinik kullanımı sağlamak için bu molekülleri test etmenin ve üretmenin en iyi yolu nedir gibi soruları akla getirmektedir. Canlı hücrelerin ve organizmaların dahil edilmesinden kaynaklanan yeni bilinmeyenler, biyolojik ilaç geliştirmeye yönelik geleneksel yaklaşımların başarısını etkileyen yeni değişkenler, stokastik varyasyon ve birçok deneycilik ortaya çıkarmaktadır. Bu zorluklara rağmen, biyolojikler tıbbı dönüştürmüş ve birçok hastaya daha önce tedavi edilemeyen hastalıklar için yeni ilaçlar sağlamıştır. Araştırmacılar dünya çapında en çok satan 10 ilacın yedisinin şu anda biyolojik ilaç olduğunu belirtmişlerdir. Muazzam başarıları ve birden fazla duruma ek faydalar vaat ettiği düşünüldüğünde, bu ilaçları keşfetmenin ve geliştirmenin yeni ve daha verimli yollarını bulmak çok önemlidir. Araştırmacılar sistem biyolojisi ve immünomühendislik uygulayarak daha hassas bir yaklaşım benimseyebileceklerine inandıklarını ifade etmişlerdir. Somut bir örnek vermek gerekirse, yapılan bu çalışmada benzersiz Rational Antibody Discovery (RAD) platformunun yeni antikor ilaçları geliştirmek için nasıl kullanıldığı açıklanmıştır. Bir araştırma ilacı, kanserle ilişkili protein HER3'ün anormal aktivasyonuna sahip tümörleri tedavi etmek için geliştirilmiştir. İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER / EGFR) ailesinin bir üyesi olan HER3'ün, HER2 veya EGFR ile dimerizasyon yoluyla kanser hücresi büyümesini yönlendirdiği bilinmekle birlikte ligand, neuregulin 1 (NRG1) veya HER2/EGFR aşırı ekspresyonu varlığında dimerizasyon tercih edilmektedir. Son yıllarda HER3’ün, göğüs, mide, pankreas ve akciğer kanserleri dahil olmak üzere önemli sayıda kanserde ve diğer tedavilere karşı edinilmiş dirençte rol oynadığı gözlemlenmiştir. Ayrıca, NRG1 füzyonları ile kanser hastalarının bir alt popülasyonu tanımlanmış olmakla birlikte araştırmacılar bunu, HER3'ü güçlü bir şekilde aktive eden NRG1 füzyon proteinlerini üretmek için NRG1 geninin başka bir genle hibridizasyonu olarak tanımlamışlardır.

İlaç adaylarından oluşan zengin bir platform

Son derece ümit verici bir hedef olmasına rağmen, HER3'ün etkili bir şekilde ilaç kullanmasının zor olduğu kanıtlanmıştır. Diğer ilaç geliştiricilerinin HER3'ü NRG1 bağlanmasını bloke eden antikorlarla hedefleme girişimleri şimdiye kadar klinikte yetersiz sonuçlar vermiştir. Araştırmacılar bunun, muhtemelen bu antikorların HER3'ün dimerizasyonunu tamamen önleyememesinden kaynaklandığını varsaydıklarını, çünkü dimerizasyonun tamamen NRG1 bağlanmasına bağlı olmadığını belirtmişlerdir. Ayrıca araştırmacılar bunu, NRG1 bağlanmasından bağımsız olarak tüm HER3 dimerizasyonunu başarılı bir şekilde bloke edecek bir terapötik antikoru rasyonel olarak keşfedip tasarlayarak çözmeyi başardıklarını bildirmişlerdir. Bunun anahtarı RAD platformu olarak açıklanmış ve platformun, mAbPredict ve mAbHits olarak iki temel unsurdan oluştuğu bildirilmiştir. Araştırmacılar, nispeten kısa bir sürede, akademi ve endüstrideki küresel ortaklarla birlikte onkoloji, otoimmün ve bulaşıcı hastalıklarda birinci ve sınıfının en iyisi ilaç adaylarından oluşan zengin bir kanal oluşturmak için platformu ve kurum içi yetenekleri kullandıklarını belirtmişlerdir. Araştırmacılar sistem biyolojisi ve veri bilimindeki en son gelişmelerin, hastalığın altında yatan nedenleri daha iyi anlamaya ve çözmeye yardımcı olabileceğine yürekten inandıklarını ifade etmişlerdir. Son olarak araştırmacılar mantıksal bir yaklaşım benimseyerek, klasik terapötik keşif yöntemlerinin zorluklarının üstesinden gelmeyi ve hastalara yeni nesil dönüştürücü ilaçlar sunmak için zor hedeflere yönelik devrim niteliğinde tedaviler geliştirme yöntemlerini derinden iyileştirmeyi amaçladıklarını belirtmişlerdir.