Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
KANSER İMMÜNOLOJİSİ
MAPK Yolağını Keşfedin

MAPK yolağının onkolojiyle ilişkisi açısından anlaşılması

Mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK) yolağı, gen ekspresyonunun düzenlenmesi, hücre büyümesi ve sağkalımda rol oynar.1 Anormal MAPK sinyal iletimi artan ya da kontrolsüz hücre proliferasyonuna ve apoptoza karşı dirence yol açabilir.2

MAPK yolağına ilişkin araştırmalarda, bazı kanserlerde bu yolağın önemli olduğu gösterilmiştir.2 Genentech, bu bulgulara dayanarak MAPK sinyal iletimini etkilemek için ek yöntemler araştırmaktadır.

MAPK sinyal iletim yolağı gen ekspresyonunun düzenlenmesi, hücre büyümesi ve sağkalımda rol oynar.2

Mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK) yolağı sinyal iletim molekülleri Ras, Raf, MEK ve ERK'yi içerir. Normal olarak ekstrasellüler büyüme faktörleri, reseptör tirozin kinazlara bağlanarak bu yolağı aktive eder. Bu durum, MAPK yolağı sinyal iletim molekülleri aracılığıyla sinyal iletim kaskadını harekete geçirir. Sonuçta MAPK yolağı aktivasyonu hücre büyümesi, hücre proliferasyonu ve hücre farklılaşması gibi temel hücre fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynayan proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonuna yol açar.1,3

MAPK sinyal iletim kaskadı - Ras, Raf, MEK ve ERK1

İlk olarak

MAPK sinyal iletimi, Ras proteininin reseptör tirozin kinazlar aracılığıyla aktivasyonuyla başlar.1

Aktive olan Ras, Raf proteinlerinin membrana toplanmasına ve aktivasyonuna neden olur.3

Ardından

Raf, yolaktaki ayrı bir protein kinaz olan MEK'yi fosforile eder.1-3

Daha sonra

MEK, doğrudan ya da dolaylı olarak pek çok transkripsiyon faktörünü aktive edebilen ERK'yi fosforile eder.1,4

Son olarak

Bu transkripsiyon faktörlerinin ERK aracılığıyla aktivasyonu, hücre proliferasyonu ve sağkalımını düzenleyen proteinleri kodlayan genlerin ekspresyonuna yol açar.2,4

MAPK sinyal iletiminde bir bozukluk meydana geldiğinde ne olur?

Regülasyonu bozulan MAPK sinyal iletimi pek çok kanserde etki gösterir ve yolak reseptörlerinin anormal ekspresyonunu ve/veya uygun uyaranlar olmaksızın reseptörlerin ve alt düzeydeki sinyal iletim moleküllerinin aktivasyonuna yol açan genetik mutasyonlar da dahil olmak üzere birkaç mekanizma yoluyla ortaya çıkar.2,5

Anormal MAPK sinyal iletimi şunlara yol açabilir.5-8

Mutasyona uğramış BRAF, anormal MAPK sinyal iletimine yol açabilir.9

BRAF genindeki mutasyonlar, MAPK sinyal iletim yolağında BRAF ya da B Raf olarak bilinen onkogenik Raf molekülü oluşumuna yol açar.9

Mutasyona uğramış BRAF molekülleri, üst düzeyden gelen ipuçlarından bağımsız olarak sinyal gönderir ve bu da, MEK ve ERK aracılığıyla aşağıya doğru aşırı aktif sinyal iletimine yol açar.9,10 Regülasyonu bozulan bu sinyal iletimi büyüme faktörlerinden bağımsız olarak aşırı hücre proliferasyonu ve sağkalımıyla sonuçlanır ve spesifik malignitelerde rol oynayabilir.2,10

Bilinen BRAF mutasyonlarının yaklaşık olarak %90'ı V600E mutasyonlarıdır.9

Söz konusu mutasyonlar protein zincirinin V600 konumundaki valinin (V) yerini glutamik asidin (E) almasını ve bunun da temel olarak aktif BRAF ile sonuçlanmasını içerir. Bu nokta mutasyonunun diğer varyantları lizin (K), aspartik asit (D) ve arjinini (R) içerir. V600 nokta mutasyonu, BRAF'nin üst düzeyden gelen ipuçlarından bağımsız olarak sinyal göndermesini sağlar.11

Regülasyonu bozulmuş olan MAPK sinyal iletimi çeşitli tümör tiplerinde etki gösterir.2

MAPK sinyal iletiminin onkogenik BRAF yoluyla aşırı aktivitesi çeşitli malignitelerde ortaya çıkar ve bu da, BRAF'yi onkolojide potansiyel bir hedef haline getirir.2 Bu maligniteler bazı melanom tümörlerini, papiller tiroid tümörlerini, seröz over tümörleri ve kolorektal tümörleri içerir:

Genentech, bu bulgulara dayanarak MAPK sinyal iletimini etkilemek için ek yöntemler araştırmaktadır.

Referanslar

  1. Knight T, Irving JA. Ras/Raf/MEK/ERK pathway activation in childhood acute lymphoblastic leukemia and its therapeutic targeting. Front Oncol. 2014;4:160. PMID: 25009801
  2. Santarpia L, Lippman SL, El-Naggar AK. Targeting the mitogen-activated protein kinase RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012;16:103-119. PMID: 22239440
  3. Cseh B, Doma E, Baccarini M. “RAF” neighborhood: protein-protein interaction in the Raf/Mek/Erk pathway. FEBS Lett. 2014;588:2398-2406. PMID: 24937142
  4. Rauen KA. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:355-369. PMID: 23875798
  5. Chappell WH, Steelman LS, Long JM, et al. Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health. Oncotarget. 2011;2:135-164. PMID: 21411864
  6. Urick ME, Chung EJ, Shield WP III, et al. Enhancement of 5-fluorouracil-induced in vitro and in vivo radiosensitization with MEK inhibition. Clin Cancer Res. 2011;17:5038-5047. PMID: 21690569
  7. Ott PA, Bhardwaj N. Impact of MAPK pathway activation in BRAFV600 melanoma on T cell and dendritic cell function. Front Immunol. 2013;4:346. PMID: 24194739
  8. Burrows N, Babur M, Resch J, Williams KJ, Brabant G. Hypoxia-inducible factor in thyroid carcinoma. J Thyroid Res. 2011;2011:762905. PMID: 21765994
  9. Cantwell-Dorris ER, O’Leary JJ, Sheils OM. BRAFV600E: implications for carcinogenesis and molecular therapy. Mol Cancer Ther. 2011;10:385-394. PMID: 21388974
  10. Wang AX, Qi XY. Targeting RAS/RAF/MEK/ERK signaling in metastatic melanoma. IUBMB Life. 2013;65:748-758. PMID: 23893853
  11. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85. PMID: 22554099
  12. Wangari-Talbot J, Chen S. Genetics of melanoma. Front Genet. 2013;3:330. PMID: 23372575