ÜYE OL ÜYE GİRİŞ
ÜYE OLUN / GİRİŞ YAPIN
RxMediaPharma
KANSER İMMÜNOLOJİSİ

MEK'i Keşfedin

Yolağa


Genel Bakış

Mitojen tarafından aktive edilen protein kinaz (MAPK) sinyal iletim yolağı gen ekspresyonu, hücre büyümesi ve sağkalım gibi hücresel proseslere aracılık eder.1,2

MEK, immün sinyal iletiminde de önemli bir rol oynar.3

  • RAF/MEK/ERK yolağı T hücresi gelişimi, aktivasyonu ve farklılaşması açısından çok önemlidir

Kanserdeki Rolü

Regülasyonu bozulmuş olan Raf-MEK-ERK sinyal iletimi tümörün büyümesiyle bağlantılıdır

MAPK sinyal iletimi melanom, kolorektal kanser ve akciğer kanserini içeren farklı kanser tiplerinde rol oynar.1,4 Anormal MAPK sinyal iletimi tümör hücresi proliferasyonu ve sağkalımı üzerindeki etkileri açısından iyi tanınmasına karşın, yeni yapılan araştırmalarda tümörlerin de anti-tümör immün yanıttan kaçmak için bu yolaktan yararlanabildiği saptanmıştır.5-8

MAPK sinyal iletimi T hücrelerinin tümör hücrelerini tanımasını ve öldürmesini engelleyebilir

MAPK yolağının çeşitli tümör tiplerinde, tümör hücrelerinin immün kaçış mekanizması olarak işlev görebilen majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.912 Azalan MHC sınıf I ekspresyonu, muhtemelen tümör hücrelerinin sitotoksik T hücreleri tarafından daha düşük derecede tanınması nedeniyle sitotoksik T hücreleri tarafından oluşturulan lizise karşı duyarlılığın azalmasıyla bağlantılıdır.9-12

MAPK sinyal iletimi T hücresi bitkinliği ve tümör bölgesinde apoptozla bağlantılıdır

T hücrelerinin sürekli TCR stimülasyonu, MAPK sinyal iletiminin aracılık ettiği T hücresi bitkinliğine ve apoptoza yol açabilir ve aynı zamanda immün kontrol noktası moleküllerinin ekspresyonunu yönlendirir.13

Aşırı aktif MAPK sinyal iletimi tümöre spesifik antijenlerin salımını önleyebilir

MEK yolağı sinyal iletimi, hücre ölüm sinyallerinin iletilmesini ortadan kaldırabilir ve bu da tümör antijenlerinin salımını sınırlandırabilir.7,8

MEK Yolağının Hedeflenmesi

MEK inhibisyonu, tümör immünojenisitesinin arttırılması ve anti-tümör T hücresi aktivitesinin güçlendirilmesi yoluyla bu immün kaçış mekanizmalarının üstesinden gelebilir.

MEK inhibisyonu tümör hücrelerinin tanınmasını arttırabilir

MEK inhibisyonu, MHC sınıf I ekspresyonunun artışı yoluyla tümör antijeni sunumunu arttırarak tümör hücrelerinin T hücreleri tarafından tanınmasına ve öldürülmesine yol açabilir.11,12

  • Klinik öncesi araştırmalarda, MAPK inhibiyonu ya da MEK inhibisyonunun MHC sınıf I ekspresyonunda artışla bağlantılı olduğu belirlenmiştir9-13

MEK inhibisyonu intratümöral T hücresi birikimine yol açabilir

Bir klinik öncesi araştırmada, MEK inhibisyonu kronik T hücresi reseptör stimülasyonundan kaynaklanan geniş kapsamlı CD8+ T hücresi apoptozunu sınırlayarak intra-tümöral T hücresi birikimine yol açmıştır.13,14

  • T hücrelerinin toplanması tümörleri daha inflame hale getirebilir, dolayısıyla söz konusu hücreleri immün kontrol noktası inhibisyonu için hazırlayabilir

MEK inhibisyonu intratümöral T hücresi aktivasyonuna yol açabilir

MEK sinyal iletiminin inhibisyonu, tümöre spesifik antijenlerin salımını arttırarak hücre ölümüne yol açabilir.7,8,15

Kombinasyonların Taşıdığı Potansiyel

MEK ve PD-L1’in hedeflenmesi kanser immünitesinin düzelmesi üzerinde sinerjik bir etki gösterebilir

Tümörlerin immün yanıttan kaçmak için birkaç mekanizma kullanması nedeniyle, uygun anti-tümör T hücresi aktivitesini yeniden oluşturmaya yönelik immünoterapi hedeflerinin kombinasyonunu içeren bir yaklaşım terapötik yarar sağlayabilir.15,16

MEK ve PD-L1 yolakları inhibisyonunun kombine edilmesi tümör mikroçevresindeki T hücresi aktivitesinin harekete geçmesine yardımcı olarak kanser immünite döngüsünün daha fazla güçlenmesine yol açabilir.13,17,18

Roche, MEK yolağını kolorektal kanser ve diğer solid tümörlerde PD-L1 inhibisyonuyla kombinasyon halinde yeni bir kanser immünoterapisi hedefi olarak aktif bir şekilde araştırmaktadır

Referanslar

  1. Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. MAP kinase signaling pathways in cancer. Oncogene. 2007;26:3279-3290. PMID: 17496922
  2. Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nat Rev Cancer. 2015;15:577-592. PMID: 26399658
  3. Chen D, Heath V, O'Garra A, Johnston J, McMahon M. Sustained activation of the Raf-MEK-ERK pathway elicits cytokine unresponsiveness in T cells. J Immunol. 1999;163:5796-805.
  4. Santarpia L, Lippman SM, El-Naggar AK. Targeting the MAPK RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012;16:103-119. PMID: 22239440
  5. Knight T, Irving JA. Ras/Raf/MEK/ERK pathway activation in childhood acute lymphoblastic leukemia and its therapeutic targeting. Front Oncol. 2014;4:160. doi:10.3389/fonc.2014.00160.  PMID: 25009801
  6. Brea EJ, Oh CY, Manchado E, et al. Kinase regulation of human MHC class I molecule expression on cancer cells. Cancer Immunol Res. 2016;4(11):936-947. doi:10.3389/fonc.2014.00160.  PMID: 27680026
  7. de Freitas Saito R, Tortelli TC Jr, Jacomassi MD, Otake AH, Chammas R. Emerging targets for combination therapy in melanomas. FEBS Letters. 2015;589:3438-3448. PMID: 26450371
  8. Hosler GA, Patterson JW. Lentigines, nevi, and melanomas. In: Patterson JW, ed. Weedon’s Skin Pathology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:837-902.
  9. Mimura K, Kua LF, Shiraishi K, et al. Inhibition of mitogen-activated protein kinase pathway can induce upregulation of human leukocyte antigen class I without PD-L1-upregulation in contrast to interferon-γ treatment. Cancer Sci. 2014;105:1236-1244. PMID: 25154680
  10. Mimura K, Shiraishi K, Mueller A, et al. The MAPK pathway is a predominant regulator of HLA-A expression in esophageal and gastric cancer. J Immunol. 2013;191:6261-6272. PMID: 24244023
  11. Sers C, Kuner R, Falk CS, et al. Down-regulation of HLA Class I and NKG2D ligands through a concerted action of MAPK and DNA methyltransferases in colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2009;125:1626-1639. PMID: 19569244
  12. Inoue M, Mimura K, Izawa S, et al. Expression of MHC Class I on breast cancer cells correlates inversely with HER2 expression. Oncoimmunology. 2012;1:1104-1110. PMID: 23170258
  13. Ebert PJ, Cheung J, Yang Y, et al. MAP kinase inhibition promotes T cell and anti-tumour activity in combination with PD-L1 checkpoint blockade. Immunity. 2016;44:609-621. PMID: 26944201
  14. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330. PMID: 28102259
  15. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Annals of Oncology. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
  16. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059
  17. Bendell JC, Kim TW, Goh BC, et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2016;34(suppl; abstr 3502).
  18. Liu L, Mayes PA, Eastman S, et al. The BRAF and MEK inhibitors dabrafenib and trametinib: effects on immune function and in combination with immunomodulatory antibodies targeting PD1, PD-L1 and CTLA-4. Clin Cancer Res. 2015;21:1639-1651. PMID: 25589619
  19. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol.  2012;24:207-212. PMID: 22236695