MEK'i Keşfedin

MEK, immün sinyal iletiminde de önemli bir rol oynar.³

• RAF/MEK/ERK yolağı T hücresi gelişimi, aktivasyonu ve farklılaşması açısından çok önemlidir

Kanserdeki Rolü

Regülasyonu bozulmuş olan Raf-MEK-ERK sinyal iletimi tümörün büyümesiyle bağlantılıdır

MAPK sinyal iletimi melanom, kolorektal kanser ve akciğer kanserini içeren farklı kanser tiplerinde rol oynar.^1,4 Anormal MAPK sinyal iletimi tümör hücresi proliferasyonu ve sağkalımı üzerindeki etkileri açısından iyi tanınmasına karşın, yeni yapılan araştırmalarda tümörlerin de anti-tümör immün yanıttan kaçmak için bu yolaktan yararlanabildiği saptanmıştır.^5-8

MAPK sinyal iletimi T hücrelerinin tümör hücrelerini tanımasını ve öldürmesini engelleyebilir

MAPK yolağının çeşitli tümör tiplerinde, tümör hücrelerinin immün kaçış mekanizması olarak işlev görebilen majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.⁹¹² Azalan MHC sınıf I ekspresyonu, muhtemelen tümör hücrelerinin sitotoksik T hücreleri tarafından daha düşük derecede tanınması nedeniyle sitotoksik T hücreleri tarafından oluşturulan lizise karşı duyarlılığın azalmasıyla bağlantılıdır.^9-12

MAPK sinyal iletimi T hücresi bitkinliği ve tümör bölgesinde apoptozla bağlantılıdır

T hücrelerinin sürekli TCR stimülasyonu, MAPK sinyal iletiminin aracılık ettiği T hücresi bitkinliğine ve apoptoza yol açabilir ve aynı zamanda immün kontrol noktası moleküllerinin ekspresyonunu yönlendirir.¹³

Aşırı aktif MAPK sinyal iletimi tümöre spesifik antijenlerin salımını önleyebilir

MEK yolağı sinyal iletimi, hücre ölüm sinyallerinin iletilmesini ortadan kaldırabilir ve bu da tümör antijenlerinin salımını sınırlandırabilir.^7,8

MEK Yolağının Hedeflenmesi

MEK inhibisyonu, tümör immünojenisitesinin arttırılması ve anti-tümör T hücresi aktivitesinin güçlendirilmesi yoluyla bu immün kaçış mekanizmalarının üstesinden gelebilir.

MEK inhibisyonu tümör hücrelerinin tanınmasını arttırabilir

MEK inhibisyonu, MHC sınıf I ekspresyonunun artışı yoluyla tümör antijeni sunumunu arttırarak tümör hücrelerinin T hücreleri tarafından tanınmasına ve öldürülmesine yol açabilir.^11,12

• Klinik öncesi araştırmalarda, MAPK inhibiyonu ya da MEK inhibisyonunun MHC sınıf I ekspresyonunda artışla bağlantılı olduğu belirlenmiştir^9-13

MEK inhibisyonu intratümöral T hücresi birikimine yol açabilir

Bir klinik öncesi araştırmada, MEK inhibisyonu kronik T hücresi reseptör stimülasyonundan kaynaklanan geniş kapsamlı CD8+ T hücresi apoptozunu sınırlayarak intra-tümöral T hücresi birikimine yol açmıştır.^13,14

• T hücrelerinin toplanması tümörleri daha inflame hale getirebilir, dolayısıyla söz konusu hücreleri immün kontrol noktası inhibisyonu için hazırlayabilir

MEK inhibisyonu intratümöral T hücresi aktivasyonuna yol açabilir

MEK sinyal iletiminin inhibisyonu, tümöre spesifik antijenlerin salımını arttırarak hücre ölümüne yol açabilir.^7,8,15

Kombinasyonların Taşıdığı Potansiyel

MEK ve PD-L1’in hedeflenmesi kanser immünitesinin düzelmesi üzerinde sinerjik bir etki gösterebilir

Tümörlerin immün yanıttan kaçmak için birkaç mekanizma kullanması nedeniyle, uygun anti-tümör T hücresi aktivitesini yeniden oluşturmaya yönelik immünoterapi hedeflerinin kombinasyonunu içeren bir yaklaşım terapötik yarar sağlayabilir.^15,16

MEK ve PD-L1 yolakları inhibisyonunun kombine edilmesi tümör mikroçevresindeki T hücresi aktivitesinin harekete geçmesine yardımcı olarak kanser immünite döngüsünün daha fazla güçlenmesine yol açabilir.^13,17,18

Roche, MEK yolağını kolorektal kanser ve diğer solid tümörlerde PD-L1 inhibisyonuyla kombinasyon halinde yeni bir kanser immünoterapisi hedefi olarak aktif bir şekilde araştırmaktadır