Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

Herceptin 150mg IV İnf. Konsantre Toz Kısa Ürün Bilgisi

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HERCEPTIN 150 mg infüzyonluk çözelti için konsantre toz

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir flakon 150 mg trastuzumab içerir. 1 mL konsantre çözelti 21 mg trastuzumab içerir. Trastuzumab, memeli (Çin hamster yumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründen üretilen ve özel viral inaktivasyon ve uzaklaştırma işlemlerini içeren iyon değişim ve afinite kromotografisi ile saflaştırılan bir humanize IgGI monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler): Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM  

İnfüzyonluk çözelti için konsantre toz.

Liyofilize toz, beyaz ila açık sarı renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme Kanseri

Metastatik Meme Kanseri (MMK):

HERCEPTIN, HER2’yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastaların tedavisinde tek ajan olarak.

b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak.

Erken Evre Meme Kanseri (EEMK):

İmmünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvant veya neoadjuvant tedavisinde endikedir. Bu alanda kullanımda aşağıdaki hasta özellikleri esas alınmalıdır:

1-Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalık bulguları olan hastaların neoadjuvant tedavisinde

2-Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvant tedavisinde

3-Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, aşağıdaki bulgulardan biri olması durumunda

a) Hormon reseptörlerin negatif olması

b) Tümör büyüklüğünün 2 cm’den fazla olması

c) Grade 2 veya 3 olması

d) Yaşın 35’den küçük olması

İleri Evre Gastrik Kanser

HER2 neu pozitifliği, hem immunhistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ile pozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimli adenokanserli ve daha önce metastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda sisplatin ile kapesitabin ya da 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ile kombine olarak kullanımı endikedir. Doğru ve valide edilmiş tayin yöntemleri kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HERCEPTIN tedavisine başlamadan önce HER2 testi yapılması şarttır. HERCEPTIN tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalarında deneyimli klinisyen tarafından başlatılmalıdır ve yalnızca bir doktor veya hemşire tarafından uygulanmalıdır.

Metastatik meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki HERCEPTIN, 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame HERCEPTIN dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)’dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanması:

Pivotal çalışmalarda (H0648g, M77001), ilk doz HERCEPTIN’i takiben ve önceki HERCEPTIN dozu iyi tolere edilmiş ise uygulanan sonraki HERCEPTIN dozlarının hemen akabinde, paklitaksel veya dosetaksel uygulanmıştır.

Erken evre meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki HERCEPTIN, 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame HERCEPTIN dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)’dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

İleri evre gastrik kanser

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarak uygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda, metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar, hastalık progresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmişlerdir. Erken evre meme kanserli hastalar 1 yıl boyunca veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi önce ortaya çıkarsa) tedavi edilmelidir. Erken evre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISH ile pozitif olan hastaların adjuvan tedavisinde bir yılı aşmayacak şekilde hekimin uygun göreceği süre kadar kullanılmalıdır. Hastalık progresyonunda kullanılmaz. Hekim hasta ve hastalıkla ilgili nedenlerle tedaviyi daha erken sonlandırabilir.

Kaçırılan dozlar:

Eğer hasta, bir hafta ya da daha kısa bir süre HERCEPTIN dozunu kaçırırsa, her zamanki HERCEPTIN idame dozu (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) en kısa sürede verilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir. Sonraki HERCEPTIN idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) haftalık veya 3 haftalık doz rejimine uygun olarak 7 gün ya da 21 gün sonra uygulanmaya devam edilmelidir.

Eğer hasta, bir haftadan fazla bir süre için HERCEPTIN dozunu kaçırırsa, en kısa sürede HERCEPTIN yükleme dozu (haftalık rejimde 4 mg/kg; 3 haftalık rejimde 8 mg/kg) 90 dakika süresince tekrar verilmelidir. Müteakip HERCEPTIN idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) o noktadan itibaren (haftalık rejimde: her hafta; 3 haftalık rejimde: 3 haftada bir) uygulanmaya devam edilmelidir.

Doz azaltımı:

Klinik çalışmalar sırasında HERCEPTIN dozunda hiçbir azaltma yapılmamıştır. Hastalar reverzibl, kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerinde HERCEPTIN tedavisine devam edebilirler, fakat bu süre içerisinde hastalar, nötropeni komplikasyonlarının oluşumuna karşı dikkatle takip edilmelidirler. Kemoterapinin azaltılması veya doza ara verilmesi ile ilgili spesifik talimatlara uyulmalıdır.

Eğer sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)  için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50’nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa, veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

HERCEPTIN yükleme dozu 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır. HERCEPTIN intravenöz infüzyonu anaflaksiyi yönetecek şekilde hazırlanmış bir sağlık mesleği mensubu tarafından uygulanmalıdır ve bir acil durum kiti bulunmalıdır. Hastalar ilk infüzyonun başlangıcından 6 saat sonrasına ve devam eden infüzyonların başlangıcından 2 saat sonrasına kadar ateş ve titreme gibi semptomlar ve infüzyonla ilişkili diğer semptomlar için gözlemlenmelidir. Ara verme veya infüzyon hızını azaltma bu çeşit semptomların kontrol altına alınmasına yardımcı olabilir. Semptomlar hafiflediğinde infüzyona devam edilebilir. Eğer başlangıç dozu iyi tolere edilirse, devam eden dozlar 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanabilir. Uygulamadan önce HERCEPTIN’in rekonstitüsyon talimatı için ‘bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler’ bölümüne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda HERCEPTIN’in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalarda HERCEPTIN’in kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Veriler HERCEPTIN atılımının yaşa göre değişmediğini ortaya koymaktadır (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler; Hastalardaki karakteristik özellikler). Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda HERCEPTIN dozu azaltılmamıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Trastuzumab, murin proteinleri veya HERCEPTIN’in içerisinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

İlerlemiş maligniteye bağlı olarak dinlenme esnasında ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HERCEPTIN’den trastuzumab içeren biyobenzer ürünlere, trastuzumab içeren biyobenzer bir üründen HERCEPTIN’e, trastuzumab içeren biyobenzer bir üründen trastuzumab içeren diğer biyobenzer ürünlere geçiş yapmanın güvenliliği ve etkililiğini gösteren çalışmalar mevcut değildir. Bu tür dönüşümlü kullanma veya geçiş yapma işlemleri dikkatli bir şekilde ve yalnızca hekim gözetimi altında gerçekleştirilmelidir.

HER2 testi, test prosedürlerinin mutlaka uygun validasyon koşullarını sağlayan uzman laboratuvarlarda yaptırılmalıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Adjuvan koşullarda daha önce HERCEPTIN kullanmış olan hastaların, HERCEPTIN ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Genel bilgiler

HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği [NYHA] Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski daha yüksektir. Bu durumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapi ardından HERCEPTİN alan hastalarda gözlenmiştir. Bu orta ila ileri derecede olabilir ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). İlave olarak, artmış kardiyak riski bulunan hastaların (örn. hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği (CHF), LVEF< %55, ileri yaş) tedavisi sırasında çok dikkat edilmelidir.

HERCEPTIN ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA-taraması veya manyetik rezonans görüntüleme içeren kapsamlı temel kardiyak incelemelerine tabi tutulmalıdır.  Monitorizasyon, kardiyak bozukluk geliştirme ihtimali olan hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Başlangıçta yapılan kardiyak değerlendirmeler, tedavi sırasında her 3 ayda bir, tedavinin bitiminin ardından ise her 6 ayda bir, son HERCEPTIN uygulamasından sonraki 24. aya kadar tekrarlanmalıdır.  HERCEPTIN ile tedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır.

Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak HERCEPTIN tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sisteminde kalabilir (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). HERCEPTIN tedavisinin sonlandırılmasından sonra antrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak fonksiyon bozukluğu bakımından yüksek risk altında olabilirler. Eğer mümkünse, hekimler HERCEPTIN tedavisi sonlandırıldıktan sonra 7. aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kardiyak işlevi dikkatle gözlenmelidir.

Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak işlev tedavi boyunca (her 12 haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem, kardiyak işlev bozukluğu gelişen hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak işlev bozukluğu gelişen hastalarda daha sık gözlem (her 6-8 haftada bir) faydalı olabilir. Eğer hastalarda sol ventriküler işlevde düşüş devam ediyor ancak asemptomatik olarak kalıyorsa ve hastalar HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda göremiyorsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda HERCEPTIN kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. Eğer LVEF için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50’nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa, veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.

HERCEPTIN tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, kalp yetmezliği için standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda kalp yetmezliği veya asemptomatik, kardiyak fonksiyon bozukluğu geliştiren çoğu hasta, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ve bir beta blokör içeren standart tıbbi tedaviyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan ve HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda gören hastaların çoğu, ilave klinik kardiyak olaylar yaşamaksızın HERCEPTIN tedavisine devam etmiştir.

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir.

Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca HERCEPTIN tedavisi ile kardiyotoksisite riski altındadır ancak bu risk HERCEPTIN ve antrasiklinlerin eş zamanlı kullanımıyla oluşan riskten düşüktür.

Erken evre meme kanseri (EEMK):

Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son HERCEPTIN uygulamasından itibaren 24 ay boyunca her 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin içeren kemoterapi gören hastalarda daha fazla gözlem yapılması önerilmektedir. Son HERCEPTIN uygulamasından itibaren 5 yıl boyunca veya LVEF’te devam eden düşüş gözleniyorsa daha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlem yapılmalıdır.

Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren angina pectoris, geçmişte veya halihazırda devam eden kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), LVEF<%55, diğer kardiyomiyopatiler, tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik açıdan önemli valvüler hastalık, aktif olarak kontrol edilmeyen hipertansiyon (standart, uygun tıbbi tedaviyle kontrol edilen hipertansiyonu olan hastalar uygun) ve hemodinamik etkili perikardiyal efüzyon geçmişi olan hastalar, HERCEPTIN ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EEMK pivot çalışmalarına dahil edilmemiştir ve bu sebeple bu hastalarda tedavi önerilmemektedir.

Adjuvan tedavi:

HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir.

EEMK hastalarında HERCEPTIN’in antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanması karşılaştırıldığında, semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlenmiştir. İnsidans, HERCEPTIN taksanlarla eş zamanlı uygulandığında, taksanlar sonrasında uygulanmasına kıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan tedavi rejiminden bağımsız olarak, semptomatik kardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydana gelmiştir. Yapılan üç pivotal çalışmadan, 5,5 yıllık medyan takip verileri bulunan birinde (BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda (antrasiklin artı siklofosfamid ardından taksan ve taksan, karboplatin ve HERCEPTIN) yaklaşık %1 oranına kıyasla antrasiklin tedavisi ardından bir taksan ile eş zamanlı HERCEPTIN uygulanan hastalarda semptomatik kardiyak veya LVEF olaylarının kümülatif oranında %2,37 sürekli artış gözlenmiştir.

Kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri dört büyük adjuvan çalışmada, ileri yaş (> 50 yaş), paklitaksel tedavisinin başlangıcında, tedavinin başlatılmasının önce veya sonraki düşük LVEF (<%55) seviyesi, LVEF’nin 10-15 puan düşmesi ve öncesinde veya eş zamanlı anti hipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olarak saptanmıştır. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasının ardından HERCEPTIN alan hastalarda, kardiyak fonksiyon bozukluk riski, HERCEPTIN başlanmasından önce kullanılan yüksek kümülatif doz antrasiklin ve vücut kitle indeksi ile (VKİ) >25 kg/m2 ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Neoadjuvan-adjuvan tedavi:

Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için, HERCEPTIN antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-naif hastalarda ve sadece düşük doz antrasiklin rejimleri ile birlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m2 doksorubisin veya 360 mg/m2 epirubisin).

Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve HERCEPTIN ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapi verilmemelidir. Diğer durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dair karar bireysel faktörlere göre verilir.

Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).

Pivot çalışma MO16432’de Herceptin, üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı uygulanmıştır.

HERCEPTIN kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı % 1,7’dir.

Pivot çalışma BO22227; eş primer farmakokinetik ve etkililik sonlanım noktaları (sırasıyla, 8.siklus doz öncesi trastuzumab Cçukur ve kesin cerrahide pCR oranı) doğrultusunda HERCEPTIN subkütan formülasyonuyla tedavinin, HERCEPTIN intravenöz formülasyonu tedavisine göre eşit etkili olduğunu göstermek üzere tasarlanmıştır. Pivot çalışma BO22227’de HERCEPTIN, dört siklus epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eşzamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz HERCEPTIN kolunda kalp yetmezliği/konjestif kalp yetmezliği insidansı %0,3 olarak belirlenmiştir.

Neoadjuvan-adjuvan kurulumda klinik deneyim 65 yaş üzeri hastalar ile sınırlıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRRler) ve aşırı duyarlılık:

HERCEPTIN infüzyonu ile dispne, hipotansiyon, hırıltı, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, düşük oksijen saturasyonu, anafilaksi, solunum zorluğu, ürtiker ve anjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (IRR) raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyon yapılabilir. Bu olayların büyük bölümü ilk infüzyon sırasında veya ilk infüzyonun başlangıcından sonra 2,5 saat içinde meydana gelir. İnfüzyon reaksiyonu oluşması halinde infüzyon durdurulmalı veya infüzyon hızı yavaşlatılmalıdır ve gözlenen tüm semptomlar ortadan kalkana kadar hasta gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Bu semptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi bir antihistaminik ile tedavi edilebilirler. Hastaların büyük bölümünde semptomlar kaybolmuş ve ardından, sonraki HERCEPTIN infüzyonları uygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlar oksijen, beta agonistleri ve kortikosteroid gibi destekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Nadir vakalarda, bu reaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran klinik süreçle ilişkilendirilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar, artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riski altındadır. Bu nedenle, bu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Başlangıçta iyileşmenin ardından klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşmeyle birlikte gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir. Ölümler, infüzyonun ardından saatler içinde ve bir haftaya kadar olan sürede gerçekleşmiştir. Çok nadir durumlarda, hastalar HERCEPTIN infüzyonunun başlangıcı ardından altı saatten fazla süre sonra infüzyon semptomları ve pulmoner semptomlar yaşamıştır. Hastalar bu tip geç başlangıç olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomların oluşması halinde hekimleriyle temasa geçmeleri söylenmelidir.

Pulmoner olaylar:

HERCEPTIN’in pazarlama sonrası kullanımı ile birlikte şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylar zaman zaman ölümcül sonuçlar doğurmuştur. Buna ek olarak; akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini de içeren interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, ilişkili olduğu bilinen taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle geçmişte veya eş zamanlı tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkili reaksiyonların bir parçası olarak veya sonradan ortaya çıkabilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar pulmoner olaylar açısından yüksek risk altında olabilirler. Bu nedenle bu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Özellikle taksanlarla eş zamanlı tedavi edilmekte olan hastalarda pnömonit açısından dikkatli olunmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalarda HERCEPTIN ve eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve metabolitleri 6-α hidroksil-paklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumab varlığında (8 mg/kg veya 4 mg/kg IV yükleme dozu ardından sırasıyla 6 mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2 mg/kg haftada 1 kez IV) değişmediğini göstermektedir.

Bununla birlikte trastuzumab, bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13-dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti arttırabilir. D7D’nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin klinik etkisi bilinmemektedir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda, HERCEPTIN(4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftalık) ve dosetakseli (60 mg/m2 IV) içeren tek kollu bir çalışma olan JP16003 çalışması, HERCEPTIN’ineş zamanlı uygulamasının dosetakselin tek doz farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. JP19959 çalışması BO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup, ileri evre gastrik kanserli kadın ve erkek Japon hastalarda, HERCEPTIN’le birlikte veya HERCEPTIN olmaksızın kullanılan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasına yönelik bir çalışmadır. Bu küçük alt çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU) maruziyetin, sisplatin veya sisplatin artı HERCEPTIN ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, HERCEPTIN ile kombine edildiğinde kapesitabinin kendisi daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarılanma ömrü göstermiştir. Veriler ayrıca sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin veya kapesitabin artı HERCEPTIN ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır.

Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabın karboplatin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermektedir.

Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HERCEPTIN monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda (çalışma JP16003) gözlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında, eş zamanlı dosetaksel uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde PK etkisine ilişkin kanıt belirlenmemiştir.

HER2 pozitif MMK olan kadınlarda, iki Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı HERCEPTIN ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın (H0648g) ve HERCEPTIN’in monoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982) PK bulguları karşılaştırıldığında, ayrı ve ortalama HERCEPTIN düşük nokta serum konsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve arasında farklılık gösterdiği fakat eş zamanlı paklitaksel uygulamasının trastuzumab farmakokinetik özellikleri üzerinde açık etkisi olmadığı gözlenmiştir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda eş zamanlı HERCEPTIN, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildiği M77004 çalışmasına ait trastuzumab farmakokinetik verileri ile HERCEPTIN’in monoterapi olarak uygulandığı H0649g çalışmasına veya antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığı H0648g çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucunda doksorubisin ve paklitaksel’in trastuzumab’ın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

H4613g/GO01305 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler ile, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Eş zamanlı anastrozol uygulanmasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara HERCEPTIN ile tedavileri boyunca ve HERCEPTIN tedavisi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

HERCEPTIN tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın HERCEPTIN ile tedavi ediliyorsa, veya HERCEPTIN kullanırken veya HERCEPTIN’in son dozundan sonraki 7 ay içinde hamile kalırsa, multidisipliner bir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir.

Gebelik dönemi

HERCEPTIN anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde HERCEPTIN kullanan hamile kadınlarda oligohidramniyoz ile ilişkili fetal renal büyüme ve/veya fonksiyon bozukluğu vakaları rapor edilmiştir. Oligohidramniyoz vakalarının bazıları fetüsün fatal pulmoner hipoplazisi ile ilişkilendirilmiştir.

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN’in 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarar gördüğüne dair herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50’inci günlerinde) ve geç (gebeliğin 120-150’inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabın plasental transferi gözlenmiştir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki yanıtı öngörmediğinden, anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece HERCEPTIN gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN’in 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen çalışma, trastuzumabın süte geçtiğini göstermiştir. Bebek maymunların serumlarında trastuzumabın yer alması, doğumdan 1 aylık olana kadar geçen sürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmamıştır. Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulin G’si (IgG) anne sütüne geçtiğinden ve bebeğe yönelik zarar potansiyeli bilinmediğinden HERCEPTIN tedavisi sırasında ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay süresince emzirmeden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite:

HERCEPTIN’in üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HERCEPTIN’in araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir. İnfüzyon kaynaklı belirtiler görülen hastalara (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), bu belirtiler tamamen yok olana kadar araç ve makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

HERCEPTIN kullanımıyla bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında kardiyak fonksiyon bozukluğu, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, hematolojik toksisite (özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar yer almaktadır.

Bu bölümde advers ilaç reaksiyonları için aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (≥1/1,000 ile <1/100); seyrek (≥1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sınıfı ile birlikte, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmelidir.

Tablo 1’de verilen advers reaksiyonlar, pivotal klinik çalışmalarda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanılan HERCEPTIN ile ilişkili olarak rapor edilmiş olan advers reaksiyonlardır. Dahil edilen tüm terimler pivotal klinik çalışmalarda en yüksek yüzdede görülenlere dayanmaktadır.

Tablo 1- HERCEPTIN IV monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yapılan pivotal klinik çalışmalardan (n=8386) ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem organ sınıfı

Advers reaksiyon*

Sıklık

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon

Çok yaygın

Nazofarenjit

Çok yaygın

Nötropenik sepsis

Yaygın

Sistit

Yaygın

Herpes zoster

Yaygın

İnfluenza

Yaygın

Sinüzit

Yaygın

Deri enfeksiyonu

Yaygın

Rinit

Yaygın

Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın

İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın

Erizipel

Yaygın

Selülit

Yaygın

Farenjit

Yaygın

Sepsis

Yaygın olmayan

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar

Malign neoplazm progresyonu

Bilinmiyor

Neoplazm progresyonu

Bilinmiyor

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni

Çok yaygın

Akyuvar sayısında azalma/lökopeni

Çok yaygın

Anemi

Çok yaygın

Trombositopeni

Çok yaygın

Nötropeni

Çok yaygın

Hipoprotrombinemi

Bilinmiyor

İmmün trombositopeni

Bilinmiyor

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite

Yaygın

+Anafilaktik reaksiyon

Bilinmiyor

+Anafilaktik şok

Bilinmiyor

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Kiloda azalma/Kilo kaybı

Çok yaygın

Anoreksi

Çok yaygın

Hiperkalemi

Bilinmiyor

Psikiyatrik hastalıklar

Uykusuzluk

Çok yaygın

Anksiyete

Yaygın

Depresyon

Yaygın

Anormal düşünme

Yaygın

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesi

Çok yaygın

1Tremor

Çok yaygın

Baş ağrısı

Çok yaygın

Parestezi

Çok yaygın

Disguzi

Çok yaygın

Periferal nöropati

Yaygın

Hipertoni

Yaygın

Somnolans

Yaygın

Ataksi

Yaygın

Parezi

Seyrek

Beyin ödemi

Bilinmiyor

Göz hastalıkları

Artmış lakrimasyon

Çok yaygın

Konjonktivit

Çok yaygın

Göz kuruluğu

Yaygın

Papilla ödemi

Bilinmiyor

Retinal kanama

Bilinmiyor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Sağırlık

Yaygın olmayan

Kardiyak hastalıklar

1Azalan kan basıncı

Çok yaygın

1Artan kan basıncı

Çok yaygın

1Düzensiz kalp atışı

Çok yaygın

1Kardiyak flutter

Çok yaygın

1Palpitasyon

Çok yaygın

*Ejeksiyon fraksiyonunda azalma

Çok yaygın

+Kardiyak yetmezlik (konjestif)

Yaygın

Kardiyomiyopati

Yaygın

+1Supraventriküler taşiaritmi

Yaygın

Perikardiyal efüzyon

Yaygın olmayan

Kardiyojenik şok

Bilinmiyor

Perikardit

Bilinmiyor

Bradikardi

Bilinmiyor

Gallop ritmi

Bilinmiyor

Vasküler hastalıklar

Sıcak basması

Çok yaygın

+1Hipotansiyon

Yaygın

Vazodilatasyon

Yaygın

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

+1Hırıltı

Çok yaygın

+Dispne

Çok yaygın

Öksürük

Çok yaygın

Epistaksis

Çok yaygın

Rinore

Çok yaygın

+Pnömoni

Yaygın

Astım

Yaygın

Akciğer hastalığı

Yaygın

+Plevral efüzyon

Yaygın

Pnömonit

Seyrek

+Pulmoner fibrozis

Bilinmiyor

+Solunum zorluğu

Bilinmiyor

+Solunum yetmezliği

Bilinmiyor

+Akciğer infiltrasyonu

Bilinmiyor

+Akut pulmoner ödem

Bilinmiyor

+Akut solunum zorluğu sendromu

Bilinmiyor

+Bronkospazm

Bilinmiyor

+Hipoksi

Bilinmiyor

+Oksijen saturasyonunda azalma

Bilinmiyor

Laringeal ödem

Bilinmiyor

Ortopne

Bilinmiyor

Pulmoner ödem

Bilinmiyor

İnterstisiyel akciğer hastalığı

Bilinmiyor

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare

Çok yaygın

Kusma

Çok yaygın

Bulantı

Çok yaygın

1Dudaklarda şişkinlik

Çok yaygın

Abdominal ağrı

Çok yaygın

Dispepsi

Çok yaygın

Kabızlık

Çok yaygın

Stomatit

Çok yaygın

Hemoroid

Yaygın

Ağız kuruluğu

Yaygın

Hepatobiliyer hastalıklar

Hepatobiliyer zedelenme

Yaygın

Hepatit

Yaygın

Karaciğer hassasiyeti

Yaygın

Sarılık

Seyrek

Karaciğer yetmezliği

Bilinmiyor

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Eritem

Çok yaygın

Döküntü

Çok yaygın

1Yüzde şişkinlik

Çok yaygın

Alopesi

Çok yaygın

Tırnak bozukluğu

Çok yaygın

Palmar plantar eritrodizestesi sendromu

Çok yaygın

Akne

Yaygın

Ekimoz                                            

Yaygın

Kuru cilt

Yaygın

Hiperhidroz

Yaygın

Makülopapüler döküntü

Yaygın

Kaşıntı

Yaygın

Onikoliz

Yaygın

Dermatit

Yaygın

Ürtiker

Yaygın olmayan

Anjiyoödem

Bilinmiyor

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Artralji

Çok yaygın

Miyalji

Çok yaygın

1Kas gerginliği

Çok yaygın

Artrit

Yaygın

Sırt ağrısı

Yaygın

Kemik ağrısı

Yaygın

Kas spazmları

Yaygın

Boyun ağrısı

Yaygın

Ekstremitelerde ağrı

Yaygın

Böbrek ve idrar hastalıkları

Renal bozukluk

Yaygın

Membranöz glomerülonefrit

Bilinmiyor

Glomerülonefropati

Bilinmiyor

Böbrek yetmezliği

Bilinmiyor

Gebelik, puerperium ve perinatal hastalıklar

Oligohidramniyoz

Bilinmiyor

Renal hipoplazi

Bilinmiyor

Pulmoner hipoplazi

Bilinmiyor

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Meme iltihabı/mastit

Yaygın

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni

Çok yaygın

Göğüs ağrısı

Çok yaygın

Üşüme

Çok yaygın

Yorgunluk

Çok yaygın

İnfluenza benzeri semptomlar

Çok yaygın

İnfüzyon reaksiyonları

Çok yaygın

Ağrı

Çok yaygın

Pireksi

Çok yaygın

Mukozal enflamasyon

Çok yaygın

Periferal ödem

Çok yaygın

Ödem

Yaygın

Keyifsizlik

Yaygın

Yaralanma ve zehirlenme

Çürük

Yaygın

+ Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir.

1 Genellikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır.

* Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir.

Seçilmiş advers olayların tanımı:

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) HERCEPTIN kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda, dispne, nefes darlığı, öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veya ventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu belirtileri gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

HERCEPTIN’inadjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak işlev bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği) insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani HERCEPTIN almayan) hastalar ve bir taksanı takiben HERCEPTIN uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0,3-0,4). Oran HERCEPTIN’in bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2,0). Neoadjuvan koşulda HERCEPTIN ile düşük doz antrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

HERCEPTIN adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6’sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlenmiştir. 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık HERCEPTIN tedavisi kolundaki BO16348 çalışmasında şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHA Sınıf III ve IV) insidansı %0,8 olmuş, hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı %4,6 olarak belirlenmiştir.

HERCEPTIN uygulanan hastaların %71,4’inde, şiddetli KKY’nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin ≥%50 olması şeklinde tanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79,5’inde gösterilmiştir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık % 17’si HERCEPTIN tedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur.

İntravenöz HERCEPTIN ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak disfonksiyon insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile %1 ila %4 arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran %6 - %9 olmuştur. En yüksek kardiyak disfonksiyon oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eşzamanlı HERCEPTIN alan hastalarda (%27) görülmüş ve tek başına antrasiklin/siklofosfamide (%7 - %10) kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılan sonraki bir çalışmada semptomatik KKY insidansı, HERCEPTIN ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 ve buna kıyasla tek başına dosetaksel alan hastalarda %0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak disfonksiyon gelişen hastaların büyük bölümünde (%79) KKY için standart tedavi uygulanması ardından iyileşme görülmüştür.

İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

HERCEPTIN tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40’ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonların büyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavinin erken evrelerinde yani birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterir ve sıklığı sonraki infüzyonlarda azalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum güçlüğü, döküntü, bulantı ve kusma ile baş ağrısını içerir ancak bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Tüm derecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı; endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapiyle eşzamanlı veya monoterapi şeklinde verilmesine bağlı olarak çalışmalar arasında farklılık göstermiştir.

Acil ilave girişim gereken şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci HERCEPTIN infüzyonu sırasında oluşabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir.

İzole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

Hematolojik toksisite

Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski, trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekilde artabilmektedir.

Pulmoner olaylar

HERCEPTIN kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir fakat bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Avrupa Birliği Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları ‘bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri’ bölümünde sunulmaktadır.

İmmünojenisite

Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz HERCEPTIN tedavisi uygulanan hastaların %10,1’inde (30/296) trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir . İntravenöz HERCEPTIN alan 30 hastadan 2’sinde, başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır.

Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Antitrastuzumab antikorlarının varlığının, intravenöz HERCEPTIN’in farmakokinetiği, etkililiği (patolojik Tam Yanıta [pCR] göre belirlenen yanıta ve olaysız sağkalıma göre belirlenen) ve uygulamayla ilişkili reaksiyonların (ARR’ler) oluşmasına göre belirlenen ilaç güvenliliği üzerindehiçbir etkisi yoktur.

Mide kanserinde HERCEPTIN ile ilgili immunojenisite verileri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr;  tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarla yapılan klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. HERCEPTIN’in 10 mg/kg’dan yüksek tek dozları klinik çalışmalarda uygulanmamıştır; metastatik mide kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmada 8 mg/kg yükleme dozu takiben her üç haftada bir 10 mg/kg idame dozu çalışılmıştır.  Bu düzeye kadar dozlar iyi tolere edilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC03

Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2)’ye karşı olanbir rekombinant humanize IgG1 monoklonal antikorudur. Primer meme kanserlerinin %20-30’unda  yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH), floresan in situ hibridizasyon (FISH) yada kromojenik in situ hibridizasyonu (CISH) kullanılan gastrik kanserdeki HER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için% 6,8 ila% 34,0 ve FISH için% 7,1 ila% 42,6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliği olduğunu göstermiştir. Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısa olduğunu göstermektedir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD p105) kan dolaşımına dağılabilir ve serum örneklerinde ölçülebilir.

Etki mekanizması

Trastuzumab yüksek afinite ve özgüllükle HER2’nin hücre dışı alanının juksta-membran bölgesi olan alt-alan IV’e bağlanır. Trastuzumabın HER2’ye bağlanması liganddan bağımsız HER2 sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2’nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışı alanın proteolitik parçalanmasını önler. Sonuç olarak, in vitro deneyler ve hayvanlardaki çalışmalar trastuzumabın HER2’yi yüksek düzeyde eksprese eden insan tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Ayrıca trastuzumab, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) için güçlü bir aracıdır. Trastuzumabın aracılık ettiği ADCC’nin, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden kanser hücrelerini, yüksek düzeyde HER2 eksprese etmeyen hücrelere kıyasla seçici olarak etkilediği in vitro olarak gösterilmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

Meme kanserinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

HERCEPTIN yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmiş, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, imünohistokimya (IHC)-bazlı bir değerlendirme veya fikse edilmiş tümör blokları kullanılarak tespit edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4.) HER2 gen amplifikasyonu floresan in situ hibridizasyon (FISH) veya sabit tümör bloklarının kromojenik in situ hibridizasyonu (CISH) kullanılarak tespit edilmelidir. Hastalar IHC ile +3 değeri ile tanımlanan yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya pozitif bir FISH veya CISH sonucu gösteriyorsa HERCEPTIN tedavisi için uygundurlar.

Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2’de belirtilmiştir:

Tablo 2- Meme Kanserinde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor

Boyanma paterni

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi

0

Tümör hücrelerinin < %10’unda hiçbir boyanma veya membran boyanması gözlemlenmemiştir.

Negatif

1+

Tümör hücrelerinin > %10’unda zayıf/çok az algılanabilir membran boyanması tespit edilmiştir. Hücreler membranlarının yalnızca bir bölümünde boyanmıştır.

Negatif

2+

Tümör hücrelerinin > %10’unda zayıftan orta seviyeye tam membran boyanması tespit edilmiştir.

Tartışmalı

3+

Tümör hücrelerinin > %10’unda kuvvetli tam membran boyanması tespit edilmiştir.

Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2’den büyük veya ona eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresi başına HER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Genelde, tümör hücrelerinin %50’sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 kopyası varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir.

Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi öneriler de uygulanabilir.

HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansı sağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu göstermeye yetecek kadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve orta seviye yüksek düzeyde HER2 ekpsresyonu ile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu) yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.

Gastrik Kanserde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir analiz kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarak IHC önerilmektedir, HER2 gen amplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü in situ hibridizasyon (SISH) ya da bir FISH tekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümör histolojisinin ve morfolojisinin paralel değerlendirmesine imkan sağlaması açısından SISH teknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerinin validasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilir sonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2 testi eğitimli personel istihdam eden bir laboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tüm talimatlar ve sonuç yorumlaması kullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgi broşürlerinden alınmalıdır.

ToGA (BO18255) denemesinde, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle denemeye dahil edilmiştir. Klinik çalışma sonuçlarına dayanarak, yararlı etkiler,  IHC skoru +3 veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISH sonucu olanlar şeklinde tanımlanan en yüksek seviye HER2 protein aşırı ekspresyonu hastalarıyla sınırlı tutulmuştur.

Bir metot karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk  (>% 95) gözlemlenmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immunohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER 2 gen amplifikasyonu sabit tümör bloklarında SISH veya FISH kullanılarak in situ hibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmede önerilen skor sistemi Tablo 3’te belirtilmiştir:

Tablo 3- Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor

Cerrahi örnek – boyanma paterni

Biyopsi örneği – boyanma paterni

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi

 

0

Tümör hücrelerinin < %10’unda hiçbir reaktivite veya membranöz reaktivite yoktur

Hiçbir tümör hücresinde reaktivite veya membranöz reaktivite yoktur

 

Negatif

 

1+

Tümör hücrelerinin ≥ %10’unda zayıf/çok az algılanabilir membranöz reaktivite; hücreler yalnızca membranlarının bir bölümünde reaktiftir.

Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak zayıf/çok az algılanabilir membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi

 

Negatif

 

2+

Tümör hücrelerinin ≥ %10’unda zayıftan orta seviyeye tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktivite

Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak zayıftan orta seviyeye tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi

 

Tartışmalı

 

3+

Tümör hücrelerinin ≥ %10’unda kuvvetli, tamamlanmış basolateral veya lateral membranöz reaktivite

Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak, kuvvetli tam, bazolateral veya lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi

 

Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2’den büyük veya ona eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:

Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda HERCEPTIN, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda, monoterapi olarak kullanılmıştır (tek başına HERCEPTIN).

HERCEPTIN, ayrıca, metastatik meme kanseri için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde  paklitaksel veya dosataksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi gören hastalar, HERCEPTIN ile beraber veya HERCEPTIN olmadan paklitaksel (3 saat süreyle infüzyonla verilen 175 mg/m2) tedavisi görmüşlerdir. HERCEPTIN ile beraber veya HERCEPTIN olmadan dosetaksel (1 saat süreyle verilen 100 mg/minfüzyon) ile yapılan pivotal çalışmada, hastaların %60’ı önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmişlerdir.

Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, HERCEPTIN’in paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, HERCEPTIN artı dosetaksel tedavisi, daha önceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkili bulunmuştur.

Pivotal HERCEPTIN monoterapisi ve HERCEPTIN artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 aşırı ekspresyonu için test yönteminde fare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden fikse edilmiş materyalin HER2’si için immunohistokimyasal boyama kullanılmıştır. Bu dokular formalin veya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir. Bir merkez laboratuvarında yürütülen bu araştırma klinik çalışma analizinde 0 ila 3+ ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariç tutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70’inden fazlası 3+ aşırı ekspresyon göstermiştir. Veriler faydalı etkilerin HER2 aşırı ekspresyon düzeyleri daha yüksek olan  (3+) hastalarda daha fazla olduğunu düşündürmektedir.

Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, HERCEPTIN varlığında veya HERCEPTIN olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immunohistokimya olmuştur. Hastaların küçük bir kısmı floresan in situ hibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir. Bu çalışmada, hastaların %87’sinde IHC3+ hastalık varken, hastaların %95’inde IHC3+ ve/veya FISH-pozitif hastalık mevcuttur.

Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulama

Monoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 4’te özetlenmektedir.

Tablo 4- Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre

Monoterapi

Kombinasyon Tedavisi

 

HERCEPTIN1

N=172

HERCEPTIN artı paklitaksel2

N=68

Paklitaksel2

N=77

HERCEPTIN artı dosetaksel3

N=92

Dosetaksel3

N=94

Yanıt oranı (%95 GA)

%18

(13-25)

%49

(36-61)

%17

(9-27)

%61

(50-71)

%34

(25-45)

Medyan yanıt süresi (ay) (%95 GA)

9,1

(5,6-10,3)

8,3

 (7,3-8,8)

4,6

(3,7-7,4)

11,7

(9,3-15,0)

5,7

(4,6-7,6)

Medyan progresyona kadar geçen süre (TTP) (ay) (%95 GA)

3,2

(2,6-3,5)

7,1

 (6,2-12,0)

3,0

 (2,0-4,4)

11,7

(9,2-13,5)

6,1

(5,4-7,2)

Medyan Sağkalım (ay) (%95 GA)

16,4

 (12,3-ne)

24,8

(18,6-33,7)

17,9

(11,2-23,8)

31,2

 (27,3-40,8)

22,74

 (19,1-30,8)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” hesaplanamamış ya da henüz erişilmemiş anlamına gelir.

  1. Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu
  2. Çalışma H0648g: IHC3+ hasta alt grubu
  3. Çalışma M7701: Tüm analiz grubu (tedavi amaçlı), 24 aylık bulgular

HERCEPTIN ve anastrozol ile kombinasyon tedavisi

HERCEPTIN, HER2 aşırı ekspresyonu yapan, hormon reseptörü (yani östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) pozitif postmenopozal hastalarda birinci basamak mMK tedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım, anastrozole kıyasla HERCEPTIN artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay). Diğer parametrelerde kombinasyonlu tedavi ile genel yanıt (%6,7’ye karşı %16,5); klinik fayda oranı (%27,9’a karşı %42,7); progresyona kadar geçen sürede (2,4 aya karşı 4,8 ay) iyileşmeler görülmüştür. Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi için kollar arasında bir fark kaydedilmemiştir. Medyan genel sağkalım kombinasyon kolundaki hastalar için 4,6 ay uzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bununla birlikte tek başına anastrozol kolundaki hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonra HERCEPTIN içeren rejime çapraz geçiş yapmıştır.

Metastatik meme kanserinde haftada üç kez doz uygulama

Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisinden etkililik bulguları Tablo 5’te özetlenmektedir.

Tablo 5- Karşılaştırmalı Olmayan Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre

Monoterapi

Kombinasyon Tedavisi

 

HERCEPTIN 1

N=105

HERCEPTIN 2

N=72

HERCEPTIN artı paklitaksel3

N=32

HERCEPTIN artı dosetaksel4

N=110

Yanıt oranı (%95 GA)

%24

(15-35)

%27

(14-43)

%59

(41-76)

%73

(63-81)

Medyan yanıt süresi (ay) (aralık)

10,1

 (2,8-35,6)

7,9

(2,1-18,8)

10,5

 (21)

13,4

(2,1-55,1)

Medyan TTP (ay) (%95 GA)

3,4

(2,8-4,1)

7,7

 (4,2-8,3)

12,2

 (6,2-ne)

13,6

(11-16)

Medyan Sağkalım (ay) (%95 GA)

ne

ne

ne

47,3 (32-ne)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” hesaplanamadığını veya henüz erişilmediğini gösterir.

  1. Çalışma WO16229: yükleme dozu 8 mg/kg, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg
  2. Çalışma MO16982: 3 haftada bir yükleme dozu 6 mg/kg; ardından 3 haftada bir 6 mg/kg
  3. Çalışma BO15935
  4. Çalışma MO16419

Progresyon bölgeleri

Karaciğerde progresyon sıklığı tek başına paklitaksele kıyasla HERCEPTIN ve paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olarak azalmıştır (%45,7’e karşı %21,8; p=0,004). Tek başına paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla HERCEPTIN ve paklitaksel ile tedavi edilen daha fazla hasta merkezi sinir sisteminde progresyon göstermiştir (%6,5’e karşı %12,6; p=0,377).

Erken Evre Meme Kanseri (adjuvan tedavi)

Erken evre meme kanseri metastatik olmayan invazif meme karsinomu olarak tanımlanır.

Adjuvan tedavide HERCEPTIN, 4 büyük çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır:

  • HERA çalışması (BO16348), HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda, cerrahi, standart kemoterapi ve radyoterapiyi (eğer uygulanabiliyorsa) takiben, bir ve iki yıl boyunca 3 haftada bir verilen HERCEPTIN tedavisi ile gözlem grubunu karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır. Ayrıca, HERCEPTIN tedavisinin 2 yıl uygulanması ile 1 yıl uygulanması karşılaştırılmış,  hastalara 1 ya da 2 yıl boyunca her üç hafta başlangıç dozu olarak 8 mg/kg, idame doz olarak 6 mg/kg HERCEPTIN verilmiştir.  
  • Birleşik analiz oluşturan NCCTG N9831 ve NSAPB B31 çalışmaları AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile HERCEPTIN kombinasyonunun klinik yararlılığını araştırmak amacıyla tasarlanmıştır, ayrıca NCCTG N9831 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda cerrahi sonrası AC-paklitaksel kemoterapisine ardışık olarak tedaviye HERCEPTIN eklenmesi araştırılmıştır.
  • BCIRG 006 çalışması, HER2-pozitif erken evre meme kanserli kadınlarda cerrahi sonrası HERCEPTIN’in dosetaksel ile kombinasyonunu AC kemoterapisinin takiben veya dosetaksel ve karboplatin kombinasyonu ile arştırmak üzere tasarlanmıştır.

HERA çalışmasında erken evre meme kanseri, aksillar lenf nodları pozitif ya da aksillar lenf nodları negatif en az 1 cm çapında tümörü olan, operabl, primer, memenin invaziv adenokarsinomu ile sınırlıydı.

NSAPB B31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinde, erken evre meme kanseri yüksek riskli operabl kadınlarla sınırlandırılmıştır; yüksek risk özellikleri HER2-pozitif ve aksillar lenf nodları pozitif ya da HER2-pozitif ve lenf nodları negatif [tümör boyutu >1 cm ve ER negatif ya da hormonal durumdan bağımsız tümör boyutu >2 cm] olarak tanımlanmaktadır.

BCIRG 006 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanseri, lenf nodları pozitif ya da lenf nodu tutulumu olmaksızın (pN0) aşağıdaki faktörlerden en az 1’inin bulunduğu yüksek riskli nod negatif olarak tanımlanmıştır: tümör boyutu 2 cm’den büyük, östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş < 35.

HERA (BO16348) çalışmasından elde edilen 12 aylık* ve 8 aylık** medyan takip sonrası etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Tablo 6- BO16348 Çalışmasından Elde Edilen Etkililik Sonuçları

 

Medyan takip
12 ay*

Medyan takip
8 yıl**

Parametre

Gözlem

N=1693

HERCEPTIN
1 Yıl

N = 1693

Gözlem
N= 1697***

HERCEPTIN
1 Yıl

N = 1702***

Hastalıksız sağkalım

-Olay görülen hasta sayısı

-Olay görülmeyen hasta sayısı

Gözleme göre p değeri

 Gözleme göre risk oranı

 

 

 

 

219 (%12,9)

127 (%7,5)

570 (%33,6)

471 (%27,7)

1474 (%87,1)

1566 (%92,5)

1127 (%66,4)

1231 (%72,3)

                      < 0,0001

                    < 0,0001

                         0,54

                       0,76

Rekürenssiz sağkalım

 

 

 

 

- Olay görülen hasta sayısı

208 (%12,3)

113 (%6,7)

506 (%29,8)

399 (%23,4)

- Olay görülmeyen hasta sayısı

1485 (%87,7)

1580(%93,3)

1191 (70,2 %)

1303 (%76,6)

Gözleme göre p değeri

                         < 0,0001

                    < 0,0001

Gözleme göre risk oranı

                            0,51

                       0,73

Uzak hastalıksız sağkalım

 

 

 

 

- Olay görülen hasta sayısı

184 (%10,9)

99 (%5,8)

488 (%28,8)

399 (%23,4)

- Olay görülmeyen hasta sayısı

1508 (%89,1)

1594 (%94,6)

1209 (%71,2)

1303 (%76,6)

Gözleme göre p değeri

                     < 0,0001

                    < 0,0001

Gözleme göre risk oranı

                        0,50

                        0,76

Genel sağkalım (ölüm)

 

 

 

 

- Olay görülen hasta sayısı

40 (%2,4)

31 (%1,8)

350 (%20,6)

278 (%16,3)

- Olay görülmeyen hasta sayısı

1653 (%97,6)

1662 (%98,2)

1347 (%79,4)

1424 (%83,7)

Gözleme göre p değeri

                        0,24

                       0,0005

Gözleme göre risk oranı

                        0,75

                       0,76

* ko-primer sonlanım noktası olarak gözleme karşı 1 yıllık DFS önceden tanımlanmış istatistiksel sınırı karşıladı.

**Final analiz (gözlem kolundan HERCEPTIN koluna geçen %52 oranındaki çapraz geçişi içeren)

***12 aylık medyan takip analizi için veri kesim tarihinden sonra randomize edilen hasta sayısının az olmasından dolayı tüm örnek boyutunda bir uyumsuzluk vardır,

Ara etkililik analizinden elde edilen etkililik bulguları, gözleme karşı 1 yıllık HERCEPTIN değerlendirilmesinde protokolde önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmiştir. 12 aylık medyan takip sonrasında hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı (HR) 0,54 olup (%95 GA 0,44, 0,67), bu 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından HERCEPTIN kolu lehine yüzde 7,6 puanlık (%78.2’ye karşı %85.8) mutlak bir fayda anlamına gelmektedir.

8 yıllık medyan takip sonrasında bir final analiz yapılmıştır ve bu analiz 1 yıllık HERCEPTIN tedavisinin sadece gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir (HR=0,76, %95 GA 0,67, 0,86). Bu, 8 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından 1 yıllık HERCEPTIN tedavisi lehine yüzde 6,4 puanlık bir mutlak fayda anlamına gelmektedir.

Bu final analizde, HERCEPTIN tedavisinin iki yıla uzatılması 1 yıllık tedaviye karşı ilave fayda göstermemiştir [1 yıla karşı 2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda DFS HR=0,99 (%95 GA: 0,87, 1,13), p-değeri=0,90 ve OS HR=0,98 (0,83, 1,15); p-değeri=0,78]. Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı 2 yıllık tedavi kolunda artmıştır (1 yıllık tedavi kolunda %4,6’ya karşı %8,1). 1 yıllık tedavi koluna (%16,3) kıyasla 2 yıllık tedavi kolunda (%20,4) daha fazla hasta en az bir derece 3 veya 4 yan etki yaşamıştır.

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, HERCEPTIN AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Doksorubisin ve siklofosfamid aşağıdaki şekilde eşzamanlı olarak uygulanmıştır:

  • 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 60 mg/m2 intravenöz puşe doksorubisin.
  • 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 30 dakikada 600 mg/m2 intravenöz siklofosfamid.

HERCEPTIN ile kombinasyon halinde paklitaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

  • intravenöz paklitaksel – 12 hafta boyunca her hafta verilen kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 80 mg/m2.

veya

  • intravenöz paklitaksel – 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (her siklusun 1. günü) kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 175 mg/m2.

DFS* tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik sonuçları Tablo 7’de özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC→P kolundaki hastalar için 1,8 yıl iken, AC→PH kolundaki hastalar için 2,0 yıldır.

Tablo 7- DFS tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik bulgularının özeti

Parametre

AC→P (n=1679)

AC→PH (n=1672)

AC→P’ye karşı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri

Hastalıksız sağkalım

Olay görülen hasta sayısı (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39, 0,59) p<0.0001

Uzak Nüks

Olay görülen hasta sayısı

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37, 0,60) p<0.0001

Ölüm (OS olayı):

Olay görülen hasta sayısı

92 (5,5)

62 (3,7)

0.67 (0,48, 0,92)

p=0,014**

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

*AC→P kolundaki hastalar için 1,8 yıl ve AC→PH kolundaki hastalar için 2,0 yıla varan medyan takip süresinde

**OS için p değeri AC→P’ye karşı AC→PH karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmemiştir.

Primer sonlanım noktası olan DFS açısından, paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN ilavesi hastalığın tekrarlama riskinde %52’lik bir azalma ile sonuçlanmıştır (risk oranı: 0,48 [95% GA: 0,39, 0,59]; p < 0,0001). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı bakımından risk oranı, AC→PH (HERCEPTIN) kolu lehine, %11,8’lik farkla (%87,2’ye karşılık %75,4) mutlak bir faydaya dönüşür.

3,5-3,8 yıllık takipten sonra güvenlilik güncellemesi zamanında, bir DFS analizi, DFS tanımlayıcı analizinde gösterilen faydanın büyüklüğünü doğrulamıştır. Kontrol kolunda HERCEPTIN’e çapraz geçişe rağmen paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN ilavesi hastalık nüksü riskinde %52 azalma ile sonuçlanmıştır. Paklitaksel kemoterapisine HERCEPTIN ilavesi aynı zamanda ölüm riskinde %37 azalma ile sonuçlanmıştır.

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirilmiştir (AC→PH grubunda medyan takip 8.3 yıl). AC→PH ile tedavi AC→P’ye kıyasla OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (sınıflandırılmış HR=0,64; %95 GA [0,55, 0,74]; log-sıra p-değeri < 0.0001). 8. yılda, sağkalım oranının AC→PH kolunda %86,9 ve AC→P kolunda %79,4 olduğu hesaplanmış olup, mutlak fayda %7,4’tür (%95 GA %4,9, %10,0).

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS bulguları aşağıda Tablo 8’de özetlenmektedir.

Tablo 8- NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen Nihai Genel Sağkalım Analizi

Parametre

AC→P  (N=2032)

AC→PH (N=2031)

AC→P’ye karşı p-değeri

AC→P’ye karşı Risk Oranı (%95 GA)

Ölüm (OS olayı):

Olay görülen hasta sayısı (%)

418 (%20,6)

289 (%14,2)

<0,0001

0,64

 (0,55, 0,74)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

DFS analizi, NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS analizinde yapılmıştır. Güncellenmiş DFS analizi bulguları (sınıflandırılmış HR = 0,61; %95 GA [0,54, 0,69]), HERCEPTIN’e çapraz geçiş yapmış AC→P kolundaki %24.8 hastaya rağmen tanımlayıcı birincil DFS analizine kıyasla benzer DFS faydası göstermiştir. 8 yılda, hastalıksız sağkalım oranı, AC→PH kolunda %77,2 (GA %95: 75,4, 79,1) olarak hesaplanmış olup AC→P koluna kıyasla mutlak fayda % 11,8’dir.

BCIRG 006 çalışmasında HERCEPTIN ya AC kemoterapisini takiben dosetaksel ile kombinasyon halinde (AC→DH) ya da dosetaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde (DCarbH) uygulanmıştır.

Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

  • intravenöz dosetaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenöz infüzyon olarak 100 mg/m2 (ilk dosetaksel siklusunun 2. günü, ardından her bir ardışık siklusun 1. günü)

veya

  • intravenöz dosetaksel – 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenöz infüzyon olarak 75 mg/m2 (1. siklusun 2. günü, ardından her bir siklusun 1. günü)

ardından:

  •  karboplatin – hedef EAA’da = toplam altı siklus boyunca her 3 haftada bir tekrar edilen 30-60 dakikada intravenöz infüzyon ile uygulanan 6 mg/mL/dakika

HERCEPTIN kemoterapi ile birlikte haftada bir ve ardından toplam 52 hafta boyunca her 3 haftada bir uygulanmıştır.

BCIRG 006’dan elde edilen etkililik bulguları Tablo 9 ve 10’da özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC→D kolunda 2,9 yıl ve AC→DH ve DCarbH kollarının her birinde 3,0 yıldır.

Tablo 9- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 ACDH’ye karşı ACD

Parametre

AC→D (n=1073)

AC→DH (n=1074)

AC→D’ye kaşı  Risk Oranı

 (%95 GA)

p-değeri

Hastalıksız sağkalım

Olay görülen hasta sayısı

195

134

0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001

Uzak nüks

Olay görülen hasta sayısı

144

95

0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001

Ölüm (OS olayı)

Olay görülen hasta sayısı

80

49

0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024

AC→D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; AC→DH = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel artı trastuzumab; GA = güven aralığı

Tablo 10- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 DCarbH’ye karşı ACD

Parametre

AC→D (n=1073)

DCarbH (n=1074)

AC→D’ye karşı Risk Oranı

(%95 GA)

Hastalıksız sağkalım

Olay görülen hasta sayısı

195

145

0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003

Uzak nüks

Olay görülen hasta sayısı

144

103

0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008

Ölüm (OS olayı)

Olay görülen hasta sayısı

80

56

0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182

AC→D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; DCarbH = dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab; GA = güven aralığı

BCIRG 006 çalışmasında primer sonlanım noktası olan hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından, AC→D kolu ile karşılaştırıldığında, AC→DH (HERCEPTIN) kolu lehine yüzde 5,8 puanlık (%86,7’ ye karşılık %80,9) ve DKarbH (HERCEPTIN) kolu lehine yüzde 4,6 puanlık (%85,5’e karşılık %80,9) mutlak bir faydaya dönüşür.

BCIRG 006 çalışmasında DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta, AC→DH (AC→TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC→D (AC→T) kolundaki 217/1073 hastada Karnofsky performans durumu ≤90 (ya 80 ya da 90)’dır. Bu hasta alt grubunda hiçbir hastalıksız sağkalım (DFS) faydası fark edilmemiştir (risk oranı = AC→D’ye (AC→T) karşı DCarbH (TCH) için 1,16, %95 GA [0,73, 1,83]; risk oranı = AC→D’ye karşı AC→DH (AC→TH) için 0,97, %95 GA [0,60, 1,55]).

Buna ilaveten, BCIRG006 çalışması ve NSABP B-31/NCCTG N9831* klinik çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen  veri setinde DFS olayları ve semptomatik kardiyak olayları birleştiren post-hoc açıklayıcı analiz yürütülmüş olup, Tablo 11’de özetlenmektedir:

Tablo 11- NSABP B-31/NCCTH N831* Birleşik Analizi ve BCIG006 Klinik Çalışmalarından DFS Olayları ve Semptomatik Kardiyak Olayları Birleştiren Post-Hoc Açıklayıcı Analiz Bulguları

 

AC→PH (AC→P’ye karşı) (NSABP B-31 ve NCCTG N9831)*

AC→DH (AC→D’ye karşı) (BCIRG 006)

DCarbH (AC→D’ye karşı) (BCIRG 006)

Birincil etkililik analizi

DFS Risk oranları (%95 GA)

p-değeri

0,48

(0,39, 0,59)

p<0,0001

0,61

(0,49, 0,77)

p<0,0001

0,67

(0,54, 0,83)

p=0,0003

Uzun süreli takip etkililik analizi**

DFS risk oranları

(%95 GA)

p-değeri

0,61

(0,54, 0,69)

p<0,0001

0,72

(0,61, 0,85)

p<0,0001

0,77

(0,65, 0,90)

p=0,0011

DFS ve semptomatik kardiyak olaylarla post-hoc açıklayıcı analiz

Uzun süreli takip**

Risk oranları

(%95 GA)

0,67

(0,60, 0,75)

0.77

(0,66, 0,90)

0,77

(0,66, 0,90)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: dosetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab; GA = güven aralığı

*Tanımlayıcı DFS analizi zamanında. Medyan takip süresi AC→P kolunda 1,8 yıl ve AC→PH kolunda 2,0 yıldır.

**Birleşik analiz klinik çalışmaları için uzun süreli medyan takip süresi AC→PH kolu için 8,3 yıl (aralık: 0,1 ila 12,1) ve AC→P kolu için 7,9 yıldır (aralık: 0,0 ila 12,2); BCIRG 006 çalışması için uzun süreli medyan takip süresi hem AC→D kolunda (aralık: 0,0 ila 12,6) hem de DCarbH kolunda (aralık: 0,0 ila 13,1) 10,3 yıl ve AC→DH kolunda 10,4 yıldır (aralık: 0,0 ila 12,7).

Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan tedavi)

Şuana kadar, adjuvan tedavide kemoterapi ile uygulanan HERCEPTIN’in etkililiğini neo-adjuvan/adjuvan tedavide elde edilenle karşılaştıran sonuçlar mevcut değildir.

Neoadjuvan-adjuvan durumda yapılmış çok merkezli randomize bir çalışma olan MO16432 çalışması, HERCEPTIN’in bir antrasiklin ve bir taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmasının klinik faydasını araştırmak üzere dizayn edilmiştir (AP+H takiben P+H, takiben CMF+H, takiben adjuvan HERCEPTIN, toplam tedavi süresi 1 yıla kadar). Çalışmaya teşhisi yeni konulmuş lokal ileri (Evre III) ya da inflamatuvar meme kanserli hastalar alınmıştır. HER2+ tümörlü hastalar neoadjuvan-adjuvan HERCEPTIN ile eş zamanlı neoadjuvan kemoterapi veya yalnızca neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir.

MO16432 çalışmasında, HERCEPTIN (8 mg/kg yükleme dozu ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 siklus neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak aşağıdaki şelikde uygulanmıştır.

  • 3 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan doksorubisin 60mg/m2 ve paklitaksel 150 mg/m2,

ardından

  • 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan paklitaksel 175 mg/m2,

ardından

  • 3 siklus boyunca her 4 haftada bir 1 ve 8. günlerde CMF

ardından cerrahi sonrası

  • ilave adjuvan HERCEPTIN siklusları (1 yıllık tedaviyi tamamlamak için)

MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. HERCEPTIN kolunda medyan takip süresi 3,8 yıldır.

Tablo 12- MO16432 Etkililik Analizine Genel Bakış

Parametre

Kemoterapi + HERCEPTIN

(n=115)

Kemoterapi

(n=116)

Risk Oranı

(95% GA)

Olaysız sağkalım (EFS)

 

Olaylı hasta sayısı

 

 

46

 

 

59

0,65

(0,44, 0,96)

 

p=0,0275

Toplam patolojik tam yanıt* (%95 GA)

% 40

(31,0, 49,6)

%20,7%

(13,7, 29,2)

P=0,0014

Genel sağkalım (OS)

Olaysız hasta sayısı

 

22

 

33

0,59 (0,35, 1,02)

 

p=0,0555

*meme ve aksillar nodların her ikisinde birden herhangi bir invaziv kanserin bulunmaması olarak tanımlanmıştır

3 yıllık bir olaysız sağkalım oranı bakımından, risk oranı HERCEPTIN kolu lehine tahmini yüzde 13’lük (%65’e karşılık %52) mutlak bir faydaya dönüşür.

İleri Evre Gastrik Kanser

İleri evre gastrik kanserde HERCEPTIN, kemoterapiye karşılık, kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılarak randomize, açık etiketli, faz III çalışma olan ToGA (BO18255) çalışmasında araştırılmıştır.

Kemoterapi aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

  • kapesitabin – 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 14 gün boyunca günde iki kez oral yolla 1000 mg/m2

veya

  • intravenöz 5-florourasil – 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 5 günde kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 800 mg/m2/gün (her bir siklusun 1 ila 5. günleri)

İkisi de aşağıdakilerle uygulanmıştır:

  • sisplatin – her bir siklusun 1. gününde 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 80 mg/m2.

BO18225 çalışmasının etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 13’de özetlenmiştir:

Tablo 13- BO18225’den Etkililik Sonuçları

Parametre

FP

N = 290

FP +H

N = 294

HR (%95 GA)

p-değeri

Genel Sağkalım, Medyan ay

11,1

13,8

0,74

(0,60-0,91)

0,0046

Progresyonsuz Sağkalım, Medyan ay

5,5

6,7

0,71

(0,59-0,85)

0,0002

Progresyona kadar geçen süreMedyan ay

5,6

7,1

0,70

(0,58-0,85)

0,0003

Toplam Yanıt Oranı, %

%34,5

%47,3

1,70a

(1,22, 2,38)

0,0017

Yanıt Süresi, Medyan ay

4,8

6,9

0,54

(0,40-0,73)

< 0,0001

FP + H: Floropirimidin/sisplatin + HERCEPTIN

FP: Floropirimidin/sisplatin

a Risk oranı

Çalışmaya HER2-pozitif ameliyat edilemeyen, lokal ileri veya nüks eden ve/veya metastatik, küratif tedaviye uygun olmayan mide ya da gastro-özofageal bağlantı adenokarsinomu için daha önce tedavi görmemiş hastalar alınmıştır. Birincil sonlanım noktası randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanmış genel sağkalımdır. Analiz zamanında; toplamda randomize edilmiş 349 hasta ölmüştür: kontrol kolunda 182 hasta (%62,8) ve tedavi kolunda 167 hasta (%56,8). Ölümlerin çoğu altta yatan kanserle ilişkili olaylardan kaynaklanmıştır.

Post-hoc alt grup analizleri, daha yüksek seviyede HER2 proteini (IHC 2+/FISH+ ve IHC 3+/FISH durumundan bağımsız) içeren hedef tümörlerde tedavinin daha etkili olduğunu göstermiştir. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden grupta medyan genel sağkalım HERCEPTIN + kapesitabin/5-FU + sisplatin ve kapesitabin/5-FU + sisplatin için sırasıyla 16 aya karşın 11,8 ay, risk oranı 0,65 (%95 GA 0,51-0,83) ve medyan progresyonsuz sağkalım 7,6 aya karşın 5,5 ay, risk oranı 0.64’tür (% 95 GA 0,51-0,79). Genel sağkalım için, HR IHC 2+/FISH+ grubunda 0,75 (%95 GA 0,51-1,11) ve IHC 3+/FISH+ grubunda 0,58’dir (%95 GA 0,41-0,81).

TOGA (BO18255) çalışmasında yürütülen açıklayıcı alt grup analizinde, başlangıçta ECOG performans durumu 2 olan hastalarda HERCEPTIN ilavesi ile genel sağkalım üzerinde belirgin bir fayda görülmemiştir [HR 0,96 (%95 GA 0,51-1,79], ölçülebilir olmayan [HR 1,78 (%95 GA 0,87-3,66)] ve lokal ileri hastalık [HR 1,20 (%95 GA 0,29-4,97)].

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. bölüm 4.2.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği, 18 adet Faz I, II ve III çalışmada HERCEPTIN kullanan HER2 pozitif metastatik meme kanseri, erken meme kanseri, atipik glandüler hücre veya diğer tümör tipleri olan hastalar ile sağlıklı gönüllüleri içeren 1582 vakadan elde edilen havuz verileri kullanılarak bir popülasyon farmakokinetik model analizinde değerlendirilmiştir. Santral bölmeden paralel lineer ve lineer olmayan eliminasyonlu iki bölmeli model trastuzumab konsantrasyonu-zaman profilini oluşturmuştur.

Emilim:

Santral bölme hacmi, metastatik ve erken meme kanseri hastaları için 2,62 L, atipik glandüler hücre hastaları içinse 3,63 L olmuştur. Final popülasyon farmakokinetik modelinde, primer tümör tipine ek olarak, trastuzumab maruziyetini etkileyen ve istatiksel olarak anlamlı eşdeğişkenler olarak vücut ağırlığı, serum aspartat aminotransferaz ve albumin belirlenmiştir. Buna karşın, trastuzumab maruziyeti üzerindeki etkilerinin büyüklüğü bu eşdeğişkenlerin trastuzumab konsantrasyonları üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkilerinin olmadığını göstermektedir.

Popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyeti değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan) ve onaylı haftada bir ve üç haftada bir doz rejiminde tedavi edilen metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda farmakokinetik parametre değerleri (Cmin, Cmaks) Tablo 14’te (1. siklus), Tablo 15’te (kararlı durum) ve Tablo 16’da (FKparametreleri) gösterilmektedir.

Tablo 14- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında HERCEPTIN IV doz rejimleri için popülasyona bağlı birinci siklus farmakokinetik değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi

Primer tümör tipi

N

Cmin

(mcg/mL)

Cmaks

(mcg/mL)

EAA0-21 gün

(mcg.gün/mL)

8 mg/kg +

6 mg/kg üç haftada bir

Metastatik  meme kanseri

805

28,7

(2,9-46,3)

182

(134-280)

1376

(728-1998)

Erken meme kanseri

390

30,9

(18,7-45,5)

176

(127-227)

1390

(1039-1895)

Atipik glandüler hücre

274

23,1

(6,1-50,3)

132

(84,2-225)

1109

(588-1938)

4 mg/kg +

2mg/kg haftada bir

Metastatik  meme kanseri

805

37,4

(8,7-58,9)

76,5

(49,4-114)

1073

(597-1584)

Erken meme kanseri

390

38,9

(25,3-58,8)

76,0

(54,7-104)

1074

(783-1502)

Tablo 15- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında HERCEPTIN IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durum farmakokinetik maruziyeti parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi

Primer tümör tipi

N

Cmin,ss*

(mcg/mL)

Cmaks,ss**

(mcg/mL)

EAAss,0-21 gün

(mcg.gün/mL)

Kararlı duruma dek olan süre***

(hafta)

8 mg/kg +

6 mg/kg üç haftada bir

Metastatik  meme kanseri

805

44,2

(1,8-85,4)

179

(123-266)

1736

(618-2756)

12

Erken meme kanseri

390

53,8

(28,7-85,8)

184

(134-247)

1927

(1332-2771)

15

Atipik glandüler hücre

274

32,9

(6,1-88,9)

131

(72,5-251)

1338

(557-2875)

9

4 mg/kg +

2mg/kg haftada bir

Metastatik meme kanseri

805

63,1

(11,7-107)

107

(54,2-164)

1710

(581-2715)

12

Erken meme kanseri

390

72,6

(46-109)

115

(82,6-160)

1893

(1309-2734)

14

Cmin,ss*: Kararlı durumda Cmin

Cmaks,ss**: Kararlı durumda Cmaks

***: kararlı durumun %90’ına dek olan süre

Tablo 16- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında HERCEPTIN IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durum farmakokinetik parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi

Primer tümör tipi

N

Cmaks,ss’den Cmin,ss’ye toplam klerens aralığı

(L/gün)

Cmaks,ss’den Cmin,ss’ye yarılanma ömrü aralığı

(gün)

8 mg/kg +

6 mg/kg üç haftada bir

Metastatik meme kanseri

805

0,183 – 0,302

15,1 – 23,3

Erken meme kanseri

390

0,158 – 0,253

17,5 – 26,6

Atipik glandüler hücre

274

0,189 – 0,337

12,6 – 20,6

4 mg/kg +

2mg/kg haftada bir

Metastik meme kanseri

805

0,213 – 0,259

17,2 – 20,4

Erken meme kanseri

390

0,184 – 0,221

19,7 – 23,2

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Metabolizma:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lineer olmayan eliminasyon nedeniyle, konsantrasyonun azalması ile toplam klerens artmıştır. Bu nedenle, trastuzumab için kararlı bir yarılanma ömrü değeri belirlenememektedir. Yarılanma ömrü, bir doz aralığı içinde konsantrasyonun azalmasıyla azalmaktadır (Tablo 16). Metastatik ve erken evre meme kanseri hastaları benzer farmakokinetik (PK) parametreleri (örneğin: klerens (CL)), santral bölme hacmi (VC) ve popülasyona bağlı kararlı durum maruziyeti (Cmin, Cmaks ve (EAA) göstermiştir. Lineer klerens metastatik meme kanseri için 0,136 L/gün, erken meme kanseri için 0,112 L/gün ve atipik glandüler hücre için 0,176 L/gün olmuştur. Lineer olmayan eliminasyon parameter değerleri maksimum eliminasyon hızı (Vmaks) için 8,81 mg/gün ve metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için Michaelis-Menten sabiti (KM) için 8,92 mcg/mL olmuştur.

Trastuzumab atılımı:

Trastuzumab atılım periyodu haftada bir veya üç haftada bir intravenöz uygulamayı takiben popülasyon farmakokinetik modeli ile değerlendirilmiştir. Bu simülasyonların sonuçları hastaların en az %95’inin yedinci aya kadar <1 mcg/mL (popülasyona bağlı Cmin,ss’nin yaklaşık %3’ü veya atılımın yaklaşık %97’si) konsantrasyonlarına ulaşacağını göstermektedir.

Dolaşan artık HER2 ECD:

Eşdeğişkenlerin hastaların yalnızca bir grubuna ait bilgiler ile analizi daha fazla artık HER2 ECD seviyesine sahip hastaların daha hızlı doğrusal olmayan klerense sahip olduğunu göstermektedir (daha düşük KM, p <0,001). Artık antijen ve SGOT/AST seviyeleri arasında bir korelasyon vardır ve artık antijenin klerens üzerindeki etkisi kısmen SGOT/AST seviyeleri ile açıklanabilmektedir.

Metastatik gastrik kanseri hastalarında görülen artık HER2-ECD’nin başlangıç seviyeleri metastatik ve erken meme kanseri hastalarında görülen ile benzer olmuştur ve trastuzumab klerensi üzerinde belirgin bir etki görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

6 aya kadar yapılan çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilişkili toksisite veya teratoloji,  doğurganlık ya da geç gestasyonel toksisite/plasental transfer çalışmalarında üreme toksisitesine dair bir kanıt görülmemiştir. HERCEPTIN genotoksik değildir. Formülasyonda önemli bir yardımcı madde olan trehaloz ile ilgili yapılan çalışmada, herhangi bir toksisite ortaya konulmamıştır.

HERCEPTIN'in karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi  

L-histidin hidroklorür

L-histidin

a,a trehaloz dihidrat

polisorbat 20

6.2 Geçimsizlikler

HERCEPTIN ile polivinilklorür, polietilen veya polipropilen torbalar arasında hiçbir geçimsizlik gözlenmemiştir.

% 5’lik dekstroz solüsyonu, protein agregasyonuna yol açtığından kullanılmamalıdır. HERCEPTIN bölüm 6.6’da bahsedilen tıbbi ürünler dışında diğer ilaçlarla karıştırılmamalı veya seyreltilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°-8°C’de buzdolabında saklayınız.

Steril enjeksiyonluk su ile çözüldükten sonra hazırlanan HERCEPTIN solüsyonu, fiziksel ve kimyasal olarak 2°-8°C’de saklandığında 48 saat süreyle dayanıklıdır.  Hazırlanan solüsyonu dondurmayınız.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan solüsyon hemen seyreltilmelidir. Solüsyon hazırlığı kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, eğer hemen seyreltme yapılmazsa ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında seyreltilmesinden kullanıcı sorumludur ve bu süre 2°-8°C’de 24 saati geçmemelidir.

Seyreltilen ürünü içeren infüzyon solüsyonu (% 0,9 sodyum klorür infüzyon solüsyonu) 30°C’yi geçmeyen sıcaklıklarda saklandığında fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süreyle dayanıklıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, HERCEPTIN infüzyon solüsyonu hemen kullanılmalıdır. Solüsyon hazırlığı ve seyreltme işlemi kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, eğer ürün hemen kullanılmazsa, ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında kullanımından kullanıcı sorumludur ve bu süre 2°-8°C’de 24 saati geçmemelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Flor-reçine film ile lamine edilmiş butil kauçuk kapaklı 15 mL’lik şeffaf Tip I cam flakon. Her bir kutu 1 adet flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır.

Her bir HERCEPTIN flakonu 7,2 mL steril enjeksiyonluk su ile hazırlanır. Diğer sulandırma çözücülerinin kullanımından kaçınılmalıdır. Bu, yaklaşık 0,6 pH’da, yaklaşık 21 mg/mL trastuzumab içeren 7,4 mL’lik tek kullanımlık bir çözelti sağlar. %4’lük hacim fazlalığı her bir flakondan 150 mg belirlenmiş dozun çekilmesini garantiler.

HERCEPTIN’in solüsyonu hazırlanırken dikkatli olunmalıdır. Hazırlama sırasında aşırı köpüklenme ya da hazırlanmış ilacın çalkalanması, flakondan çekilecek HERCEPTIN miktarıyla ilgili problemlere yol açabilir.

Hazırlama talimatları:

  1. Steril enjektör kullanarak, 7,2 mL enjeksiyonluk steril suyu, liyofilize HERCEPTIN

içeren flakona yavaşça enjekte ediniz. Bunu yaparken steril suyu (iğneyi) liyofilize maddenin içine yönlendiriniz.

  1. Çözünmeye yardımcı olmak üzere flakonu yavaşça çeviriniz. ÇALKALAMAYINIZ!

Hazırlama sırasında ürünün hafifçe köpüklenmesi normaldir. Flakonu sarsmadan 5 dakika bekletiniz. Hazırlanmış HERCEPTIN, renksiz ya da açık sarı saydam bir solüsyondur ve görülebilir partikül içermemesi gerekir.

Seyreltme için talimatlar:

Gereken solüsyonun hacmi;

  • 4 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 2 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir:

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme dozu için 4 mg/kg veya idame için 2 mg/kg)

Hacim (mL)  = 

21 (mg/mL, hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)

  • 8 mg/kg(vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 3 haftada bir uygulanan 6 mg/kg(vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir.

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme için 8 mg/kg veya idame için 6 mg/kg)

Hacim (mL)  = 

21 (mg/mL, hazırlanan solüsyonun konsantrasyonu)

Uygun solüsyon volümü flakondan çekilmeli ve 250 mL %0,9 sodyum klorür içeren infüzyon torbasına eklenmelidir. Dekstroz solüsyonu (%5) kullanılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler). Köpüklenmenin önlenmesi için, torba yavaşça ters döndürülerek solüsyon karıştırılmalıdır. Uygulamadan önce, parenteral ilaç ürünleri partikül ve renk değişiklikleri açısından gözle incelenmelidir. İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanması gerekir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No:4

D/101 Maslak 34396

Sarıyer- İstanbul

Tel: (0212) 366 9000

Faks: (0212) 285 2200

8. RUHSAT NUMARASI

114/34

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.08.2003

Ruhsat yenileme tarihi: 26.09.201

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

15.09.2018

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image