KHDAK’DE Onkojenik Mutasyonlar

Hastaya uygulanacak tedavinin belirlenmesinde  histoloji kadar önemli yeri olan bu somatik genlerdeki değişikliklere  ‘’kansere neden olan (onkojenik) sürücü (driver) mutasyonlar’’ adı verilmektedir.

Driver mutasyonlar, normal bir hücrenin kansere dönüşümüne sebep olan mutasyonlardır ve genelde hücrenin proliferasyonun ve yaşamı için kritik önemi olan sinyal ileti proteinlerinin genlerinde görülür. Bu mutasyonların varlığı kanser hücrelerine büyüme avantajı sağlar, kişinin kanser olmayan hücrelerinde görülmez  ve genelde bir tümörde aynı anda birden fazla sürücü mutasyon saptanmaz.

Farklı ülke ve popülasyonda bu genomik değişikliklerin gözlenme ve saptanma oranları değişebilmektedir. NCCN uluslararası tanı ve tedavi kılavuzuna göre tedaviye yanıtı öngörmesi nedeniyle (prediktif) KHDAK hastalarında araştırılması gereken genomik değişiklikler (veya biyobelirteçler) şunlardır:

^*PD-L1, tümör hücreleri üzerinde eksprese edilebilen ve T hücresi aracılı hücre ölümünü inhibe edebilen ortak düzenleyici bir moleküldür. PD-L1 ekspresyonu tedaviyi yönlendirici özellikleri nedeniyle prediktif bir biyobelirteçtir.

Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) gen yeniden düzenlenmesi, kanser hücrelerinin anormal büyümesini ve sağkalımını sağlayan ALK füzyon proteininin oluşmasına neden olur. Genellikle sigara kullanmayan veya az sigara kullanan kişilerde bulunur. ALK gen yeniden düzenlemesi olan hastalarda, spesifik olarak ALK füzyon proteinini hedef alan, bu proteinin sinyal iletimini durduran ve tümör hücrelerinin ölümüne yol açan bir ilaçtan yararlanılabilir.

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), hücre membranında bulunan bir sinyalizasyon proteinidir. Epidermal büyüme faktörü (EGF), EGFR' ye bağlandığında hücre büyümesini ve bölünmesini tetikler. EGFR mutasyonlu akciğer kanserinde, bu mutasyonlar, hücre büyümesinin sürekli tetiklenmesine neden olarak, kanseröz tümörlerin oluşmasına neden olur. Bu türde akciğer kanseri olan hastalar, mutant EGFR proteinini hedef alan, bu proteinin sinyal iletimini durduran ve tümör hücrelerinin ölümüne yol açan bir ilaçtan yarar görebilir.

ROS1 gen füzyonları KHDAK'ın %1-2'sinden sorumludur ve hücrelerin büyüme ve çoğalmasının kontrolünde rol oynayan bir tirozin kinazdır. ROS1 gen füzyonu meydana geldiğinde, kanser hücreleri kontrolsüz bir şekilde büyür ve çoğalır. ROS1 gen füzyonu, KHDAK'lı herhangi bir hastada görülebilirken, en yüksek ROS1 gen füzyonu insidansı KHDAK'ı olan ve hiç sigara kullanmamış genç kişilerdedir. ROS1 gen füzyonları olan hastalar, spesifik olarak ROS1 proteinini hedef alan bir ilaçtan yarar görebilir.

Füzyonlar ve mutasyonlar gibi RET geni alterasyonları, KHDAK dahil olmak üzere birçok kanser türünde hastalığa neden olan temel unsurlardır. KHDAK hastalarının yaklaşık %1–2'sinde RET füzyonları bulunmaktadır. Bu genetik alterasyona sahip olan hastalar, klinik etkililiğin daha yüksek ve tolerabilitenin daha iyi olması nedeniyle, birden fazla hedefe yönelik TKI yerine selektif olarak RET değişikliklerini hedef alan tedavilerden yarar görebilir.

Gelecekte KHDAK tanı ve tedavisinde daha iyi sonuçların elde edilebilmesi için yeni onkojenik mutasyonların araştırılmasına devam edilmektedir.

Referanslar :

1-Choi YL, et al. Identification of novel isoforms of the EML4-ALK transforming gene in non-small cell lung cancer.Cancer Res 2008; 68:4971–4976

 2- Roskoski Jr, R. Anaplastic lymphoma kinase (ALK): structure, oncogenic activation, and pharmacological inhibition. Pharmacol Res 2013;68:68-94

3- Gridelli C, et al. ALK inhibitors in the treatment of advanced NSCLC. Cancer Treat Rev 2014;40:300-306

4- Prenzel, N et al. The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification. Endocrine-Related Cancer 2001;8:11-31.

 5- Britten CD. Targeting ErbB receptor signaling: A pan-ErbB approach to cancer. Mol Cancer Ther 2004;3:1335-1342.

6- Bergethon K, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.

7- Blandin Knight S, et al. Progress and prospects of early detection in lung cancer.  Open Biol. 2017;7(9):170070.

8- Falk, S; Williams, C. "Chapter 1". Lung Cancer—the facts (3rd ed.). Oxford University Press. pp. 3–4. 201

9- Drilon et al.Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:151‒67.

10- Ackermann CJ, et al. Targeted Therapy For RET-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: Clinical Development And Future Directions. Onco Targets Ther. 2019;12: 7857-7864

11- What is Non-Small Cell Lung Cancer? American Cancer Society. Erişim adresi: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Son erişim tarihi: Mayıs 2018.

12- Barlesi, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016.