Dirençli Romatoid Artritte Kalıcı İnflamatuar ve İnflamatuar Olmayan Mekanizmalar Rol Almaktadır

Romatoid artritin (RA) yönetiminde yaklaşık otuz yıllık ilerlemelere rağmen, hastaların önemli bir kısmı, tedaviden mutlaka fayda görmeden birden çok DMARD'a maruz kalmaktadır; "tedavisi zor", "tedaviye dirençli" veya "refrakter" RA olarak çeşitli şekillerde tanımlanmaktadır. Refrakter RA: birden fazla hedefli tedavinin etkinliği olmayan ve kalıcı inflamatuar patolojiye sahip olanlar, kalıcı inflamatuar refrakter RA (PIRRA); ve esas olarak nesnel inflamasyon kanıtından bağımsız, devam eden hastalık aktivitesine sahip olduğu varsayılan, refrakter RA hastaları, inflamatuar olmayan refrakter RA (NIRRA).

Refrakter romatoid artrit (RA) terimi, tedaviye dirençli kalıcı eklem ve / veya sistemik enflamasyon anlamına gelir; ancak, genellikle RA 'tedavisi zor' gibi daha geniş tanımlarla birbirinin yerine kullanılırlar.

RA'da mevcut geleneksel sentetik DMARD'lar, tsDMARD'lar ve bDMARD'larla tedavinin amacı, inflamasyonun tamamen ortadan kaldırılmasıdır. Bu hedefe ulaşılamaması, terapilerin birbirini izleyen döngüsüne yol açar. Giderek artan bir şekilde, "refrakter" RA terimi, birden fazla DMARD'a dirençli hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır, ancak refrakter RA'yı içeren görüşler, belirli bir fikir birliğine sahip değildirler¹.

RA için şu anda lisanslı etkin tedavilerin tümü, enflamasyonu ortadan kaldırmak ve inflamatuvar belirteçleri normalleştirmek amacıyla doğuştan ve adaptif immün sistem mekanizmalarının aracılık ettiği eklem inflamasyonunu hedefler.

Bununla birlikte, bir hasta, devam eden inflamasyonun sebep olamayacağı yüksek hastalık aktivite skoruna sahipse ne olur? 

Bazı RA'lı hastalar, hastalıklarını kabul edilebilir ölçülü bir hastalık aktivitesi (remisyon veya  düşük hastalık aktivitesi ) durumu sağlanması için birden çok DMARD  kullanmasına rağmen devam eden inflamasyona dair çok az nesnel kanıta sahiptir. Bu tür bir hastalık da dirençli RA oluşturur mu?

Bu bulgular eklem iltihabı ve hasarın birbiriyle bağlantısız olduğu ve dolayısıyla iki farklı süreci temsil ettiği şeklinde yorumlanabilir. Bununla birlikte, görüntüleme çalışmaları, bu iki sürecin, eklem erozyonundan önce geldiği düşünülen sinovit ile birleştiğini göstermiştir^2,3.

Bu veriler, yüksek kompozit hastalık aktivite skorlarına sahip bireylerin altta yatan eklem ve / veya sistemik inflamasyona sahip olmayabileceğini göstermektedir.

Bazı hastalar için, görünür eklem şişmesi refrakter sinoviti düşündürse de, görüntüleme çalışmaları daha sonra NIRRA alt tipi ile uyumlu, devam eden inflamasyonun objektif bir kanıtını gösteremez ve bu nedenle progresif erozyon olası değildir⁴. Önemli olan, bu iki refrakter RA alt tipinin birbirini karşılıklı olarak dışlama olasılığı düşüktür ve bunların her ikisi de tedavi edilmesi zor RA popülasyonunda yer almasıdır.

PIRRA'daki farklı eklem paternleri de otoantikor durumu ile ilişkilendirilebilir. Büyük eklemlerin tutulumu, klinik olarak spondiloartrit (SpA) benzeri bir patern olarak adlandırılabilen seronegatif RA ile ilişkiliyken, seropozitif RA tipik olarak küçük eklem simetrik fenotip ile ilişkilidir, ancak bu modeller kesin değildir⁵.

RA için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesiyle, hastaların ve klinisyenlerin beklentileri öyle değişti ki, mütevazı inflamasyon seviyeleri artık kabul edilebilir bir hedef olmaktan çıktı.

Yine de refrakter RA'ya sahip olduğu belirlenen bazı hastalar, aslında düşük sayıda (hatta hiç) şiş eklemlere, normal CRP konsantrasyonlarına ve eroziv hastalığa sahip olabilir, bu durum iki soruyu gündeme getiriyor: böyle bir klinik profilin arkasında ne var ve hasta için uzun vadeli çıkarımlar nelerdir?

DAS28, hassas eklem sayısı için ağırlıklandırılmıştır, ancak inflamasyonun objektif kanıtı, ağrı gibi semptomlarla ilişkili değildir⁶. Aslında, RA'lı hastalar DAS28 ve PROM'lar temelinde gruplara ayrıldığında, iltihap belirteçlerinin yokluğunda baskın olarak ağrı, yorgunluk olan fenotip ortaya çıkmaktadır. (patient-reported outcome measures (PROMs)

Şiş eklem sayısı, CRP konsantrasyonu ve eroziv patolojinin varlığı gelecekteki eklem hasarının ve olumsuz sonuçların ana prognostik belirleyicileridir⁷ ve NIRRA'lılarda genellikle düşüktür veya yoktur. Bu nedenle, PROM'lar, NIRRA'lı bireyler için ele alınması gereken, bozulmuş bir yaşam kalitesini açıkça belirtmesine rağmen, bu hastalar için uzun vadeli prognoz muhtemelen PIRRA'lılardan radikal bir şekilde farklı olacaktır.

Otoantikor pozitif ve otoantikor negatif RA, spesifik patojenik mekanizmalarla ilişkili olabilecek farklı hastalık alt tipleri olarak kabul edilir.

HLA-DRB1 aleli sadece ACPA-pozitif RA riski ile ilişkilidir ve ACPA-negatif hastalıkla ilişkili değildir.İlginç bir şekilde, ACPA-negatif RA ile ilişkili olmasının yanı sıra, HLA-B * 08 aynı zamanda psoriatik artrite (PsA) duyarlılıkla da ilişkilidir⁸.

Sigara içmek RA için hem hastalığın gelişimi hem de kötü prognoz ve tedaviyi öngören sonuçlar açısından kabul edilen çevresel bir risk faktörüdür. Sigara içmek ayrıca, DNA metilasyon durumundaki değişiklikler gibi diğer mekanizmalar aracılığıyla bağışıklığı epigenetik olarak düzenleyebilir, ayrıca oksidatif stres ve apoptoz yoluyla hücresel değişiklikleri indükleyebilir ve ACPA üretimini teşvik edebilir. Sigara ve kronik ağrı arasındaki bağımsız bağlantı düşünüldüğünde, sigara NIRRA'lı bir hasta alt grubunun kalıcı ve kalan semptomlarına da katkıda bulunabilecek ortak bir payda gibi görünmektedir. Bu tür veriler, gelecekte, uzun vadeli sonuçları iyileştirmeye yönelik daha geniş bir yönetim stratejisinin parçası olarak sigarayı bırakma rolüne daha fazla destek sağlayabili^r9,10.

NIRRA hastalarında ortaya çıkan ağrı ve eklem semptomatolojisini açıklamak için bazıları varsayımsal olmak üzere çeşitli senaryolar düşünebilir. Bir arada var olan veya hastalık süresine bağlı ikincil OA, bariz bir durumdur. Tedaviye iyi yanıt veren RA'lı bireylerde şiddetli olmayan ve genç kadınlarda erkeklere göre daha yaygın olan şişmiş eklem sayısı, ılımlı CRP yüksekliği ve daha az radyografik hasar ile ilişkili dirençli RA ile karışabilmektedir. Ağrı algısında erkekler ve kadınlar arasında bildirilen çok yönlü farklılıklar mevcuttur,RA hastalarında ağrının sürmesi, güçlü anti-enflamatuar ajanların ortaya çıkmasına rağmen azalmamış olabilmektedir^11,12.

Alternatif olarak, tedaviye yanıtların daha az  olduğu erken RA'dan daha sonraki RA'ya ilerlemenin düzgün bir açıklaması, immün olmayan bir stromal patolojinin evrimidir. Böyle bir teori, fibroblastik hastalığı ele almayan şu anda mevcut anti-enflamatuar DMARD'lara direnci açıklayacaktır.

PIRRA'nın üç gruptan oluştuğu düşünülebilir: HLA ilişkisine sahip otoantikor pozitif RA; HLA ilişkisi olan otoantikor negatif RA (hem RF hem de ACPA için); ve HLA birliği olmayan otoantikor negatif RA (doğası gereği daha otoinflamatuar olabilir). Refrakter RA'nın heterojenliği ve RA'ün patogenezine ilişkin mevcut anlayış göz önüne alındığında, terapötik stratejiler için hayati soru, PIRRA'daki inflamasyonun ağırlıklı olarak humoral aracılı mı, T hücresi aracılı mı yoksa doğuştan hücre aracılı mı (otoinflamatuar) olup olmadığıdır?¹³

Buna karşılık, otoantikor negatif refrakter RA'nın (özellikle potansiyel olarak HLA ile ilişkili olmayan hastalık) daha doğuştan immün hücre aracılı veya otoinflamatuar olduğu tahmin edilebilir ve aynı zamanda birlikte var olabilen kristal birikim hastalığı olabilir, RA ile karıştırılmamalıdır.

Klinik fenotipleme, gerçek inatçı enflamatuar hastalığı olanların tanımlanmasına yardımcı olmak ve böylece hastalık alt tipleriyle ilişkili spesifik moleküler yolları ortaya çıkarmak için gerekli olacaktır. Sigara içme gibi çevresel ipuçları ile birlikte epigenetik mekanizmalar ve edinilmiş somatik mutasyonlar, RA'nın dinamik genetik ve epigenetik manzarasını etkileyerek immün ve immün olmayan yolların göreceli rollerinde değişikliklere yol açabilir. 

RA'nın başlangıcına yakın yetersiz veya gecikmiş tedavisi, genellikle DMARD stratejilerine dirençli olan refrakter RA'nın gelişimini destekleyebilir. TNF veya IL-6'yı hedefleyen tedaviler, RA tedavisi için merkezi öneme sahiptir ve erken kullanıldığında oldukça etkileyici sonuçlara yol açar. Ancak hedefe yönelik tedavilerin kullanıldığı dizinin, refrakter RA'nın gelişimi ile ilgili olup olmadığı  net değildir.
   
 Sonuç olarak;
    - Metilasyon, mikroRNA'lar ve uzun kodlamayan RNA'lar dahil epigenetik değiştiriciler RA'nın seyrini etkileyebilir ve refrakter RA'nın ortaya çıkması için bir temel oluşturabilir.
    - NIRRA'ya tipik olarak devam eden ağrı ve hasta tarafından bildirilen sonuçlar aracılık eder; ağrı mekanizmaları, eklem sinovitinden bağımsız olan otoimmün ve nöroinflamatuar yolları içerebilir.
    - RA'nın ve diğer hastalıkların doğuştan adaptif bir immünolojik eksen boyunca sınıflandırılması, terapötik fayda sağlayabilecek hedefleri keşfetmeye yardımcı olmak için refrakter RA'ya uygulanabilir.