Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Artboard
Medikaynak Rxmediapharma

Fibromiyalji, Sinir Sistemi ve Sitokinler

Ağrının kronik olarak değerlendirilebilmesi için 3 ay veya daha üzün süredir devam ediyor olması gerekmektedir. Kronik ağrı sendromları, ağrının kapsadığı alana göre lokalize veya jeneralize olarak da iki gruba ayrılmaktadır. Bu sınıflamalar dahilinde fibromiyalji (FM) etiyolojisi kesin olarak bilinmeyen, patofizyolojisi ise halen tam olarak açıklanamamış bir jeneralize kronik ağrı sendromudur1

20-55 yaş arası kadınlarda kronik yaygın muskuloskeletal ağrının en sık görülen sebebi fibromiyaljidir. ABD’deki prevelansı çalışmalarda %2-3 olarak raporlanmıştır2-4. Birleşik Krallık’ta ise kronik yaygın ağrının toplumdaki prevalansı %12,5 ile %16,1 arasında değişmekle birlikte, FM’nin toplumdaki prevalansı %5,4 olarak raporlanmıştır[5]. Ülkemizde 20 – 64 yaş arası 1930 kadın ile yapılan bir çalışmada FM prevalansı %3.6 olarak saptanmıştır. Çalışmanın alt analizlerinde prevalansın 50 – 59 yaş grubunda en yüksek olduğu (%10.1) belirtilmiştir[6].

Çoğu zaman sağlıklı görünen, fizik muayenede yumuşak doku hassasiyeti dışında bulgusu olmayan, laboratuvar ve görüntülemenin normal olduğu bir hasta grubu olan FM diğer kronik ağrı semptomları gibi klinisyen için tanısı ve yönetimi açısından oldukça zor bir tablodur. Kadınlarda erkeklerden daha sık olmakla birlikte hem çocuk hem de erişkin yaş grubunda görülebilmektedir7. 50 – 59 yaş aralığı FM prevalansının en yüksek görüldüğü yaş grubu olarak saptanmıştır8. Muskuloskeletal ağrının yanında yorgunluk, uyku bozuklukları, bilişsel sorunlar, migren, irritabl bağırsak sendromu bu hastalarda oldukça sık eşlik etmekte ve hayat kalitesi üzerinde ciddi etkileri olabilmektedir[9]. Ağrının süresi, yoğunluğu, değişimi veya karakteri, hastanın kullandığı ilaçlar, beslenme ve vücut kitle indeksi durumu, ilişkili depresyon vb. ile ilgili ayrıntılı çalışmaların eksikliği hastaların bütünsel değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Tedavide ağrının giderilmesi, dinlendirici uykunun artması ve fiziksel fonksiyonların iyileşmesi hedeflenmektedir. Bunu sağlayabilmek için FM hastalarının multidisipliner bir yaklaşım ile yönetilmesi gerekmektedir10.

FM 20. yy başlarında sadece kas ve eklem özelinde bir bozukluk olduğu yönündeki görüşü yansıtır şekilde fibrozit olarak isimlendirilmiştir. FM’nin etiyolojisini ortaya çıkarmak adına yapılmış olan kas fonksiyonu ölçümlerine, efor sırasında yapılan güç parametrelerine ve laktat üretimine bakılan, gerilme sonrasındaki kas ağrısı gibi çok da moleküler düzeyde olmayan ölçümlerde aşikâr bir organik etiyolojinin gösterilememiş olması, merkezi sinir sistemi kaynaklı bir sensitizasyon fikrini doğurmuştur.11,12. FM hastalarının ağrı şiddetini daha  yüksek algıladıkları(temporal summation of pain) 13, hastaların ağrılı uyarı sonrasında verilen ikinci bir ağrılı uyaranı normalde daha az algılamaları gerekirken eşit seviyede algıladıkları(endojen ağrı inhibisyonunun bozulması)14,15, hastalarda opioid reseptörlerinde periferde artış ve merkezde azalmanın olduğunu16,17 gösteren çalışmalar ve yapılmış olan merkezi sinir sistemi görüntülemelerindeki değişiklikler merkezi sinir sistemi(MSS) kaynaklı bir sensitizasyonu destekleyen kanıtlardır18,19.

FM’nin ve yaygın ağrı sendromlarında ailevi yatkınlık ile ilişkili olduğu yönünde bazı biyolojik ve gözlemsel çalışmalar mevcuttur. Bir çalışmada FM tanılı 1. derece akrabası olan hastalarda FM sıklığı Romatoid artrit(RA) tanılı 1. derece akrabası olan hastalardan 8,5 kat fazla bulunmuştur20,21. Yapılan bir genom çalışmasında FM hastalarında çoğu ağrı ile ilişkili 421 tane genin ekspresyonunda farklılıklar olduğunu saptamışlardır22.

Fibromiyalji güncel veriler ışığında multifaktoriyal ve karmaşık bir hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır. Nöroinflamasyon boyutu ile ele alındığında, fibromiyalji hastalarının MSS’de yaşanan remodelling, bunun sonucu gerçekleşen ‘zararlı’ nöroplastik değişiklikler ve ağrıya karşı sensitizasyon altta yatan düşük düzeyli kronik bir inflamatuar sürecin sonucu olabilir gibi gözükmektedir1,19. Hem pro-inflamatuar hem de anti-inflamatuar sitokinlerin karşılıklı hücresel iletişimde etkili olduğu karmaşık ilişkilerin, ağrının patofizyolojisinde rol oynadığı halihazırda bilinen bir fenomen iken23, fibromiyaljinin inflamatuar ağrı süreçlerinden ayrı tutulması hastalığın sınırlı bir anlayışına sebep olacaktır. Fibromiyalji hastalarında periferik kanda inflamasyonda rol oynayan sitokinlerin seviyelerini sağlıklı popülasyonla karşılaştırılan çeşitli çalışmalarda artmış pro-inflamatuar ve azalmış anti-inflamatuar sitokinler raporlanmıştır24-27. Yapılan çalışmalarda FM ile bazı sitokinlerin seviyeleri arasında bağlantı saptanmıştır. Bu çalışmalarda yüksek IL-6, IL-8 ve IL-1RA seviyelerinin yükseldiği, bunun sonucunda P maddesi ekspresyonunun upregüle olduğu ve ağrı eşiğinin azaldığı tespit edilmiştir.28. Şimdiye kadarki veriler ışığında FM hastalarının sağlıklı kişilere göre farklı bir sitokin profiline sahip olduğu söylenebilmektedir. Ancak, çeşitli sitokin seviyeleri ile ağrının başlangıcı veya ilerlemesi arasında kronolojik bir ilişki kurmak ve ayrıca hastanın bireysel özelliklerini hesaba katmak çok zordur. Kronik ağrı sendromları için potansiyel terapötik hedefler olarak sitokinlerin tanımlanmasını sağlayabilecek, fibromiyalji ile ilişkili hem proinflamatuar hem de anti-inflamatuar sitokinlerin rolünü değerlendiren, yüksek kaliteli çalışmalara ihtiyaç vardır29.

Yazarın önceki yazılarıYAZAR HAKKINDA  


Doç.Dr. Adem Küçük

YAZAR HAKKINDA  
Medikaynak Referanslar

  1. Sluka KA, Clauw DJ. Neurobiology of fibromyalgia and chronic widespread pain. Neuroscience. 2016;338:114-129.
  2. Vincent A, Lahr BD, Wolfe F, et al. Prevalence of fibromyalgia: a population-based study in Olmsted County, Minnesota, utilizing the Rochester Epidemiology Project. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(5):786-792.
  3. Wolfe F, Ross K, Anderson J, Russell IJ, Hebert L. The prevalence and characteristics of fibromyalgia in the general population. Arthritis Rheum. 1995;38(1):19-28.
  4. Jones GT, Atzeni F, Beasley M, Flüß E, Sarzi-Puttini P, Macfarlane GJ. The prevalence of fibromyalgia in the general population: a comparison of the American College of Rheumatology 1990, 2010, and modified 2010 classification criteria. Arthritis Rheumatol. 2015;67(2):568-575.,
  5. Fayaz A, Croft P, Langford RM, Donaldson LJ, Jones GT. Prevalence of chronic pain in the UK: a systematic review and meta-analysis of population studies. BMJ Open. 2016;6(6):e010364. Published 2016 Jun 20.
  6. Topbas M, Cakirbay H, Gulec H, Akgol E, Ak I, Can G. The prevalence of fibromyalgia in women aged 20-64 in Turkey. Scand J Rheumatol. 2005 Mar-Apr;34(2):140-4.
  7. Ting TV, Barnett K, Lynch-Jordan A, Whitacre C, Henrickson M, Kashikar-Zuck S. 2010 American College of Rheumatology Adult Fibromyalgia Criteria for Use in an Adolescent Female Population with Juvenile Fibromyalgia. J Pediatr. 2016;169:181-7.e1.
  8. Walitt, B., Nahin, R. L., Katz, R. S., Bergman, M. J., & Wolfe, F. (2015). The Prevalence and Characteristics of Fibromyalgia in the 2012 National Health Interview Survey. PloS one, 10(9), e0138024. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138024
  9. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain. 2019;20(6):611-628.
  10. Bellato E, Marini E, Castoldi F, Barbasetti N, Mattei L, Bonasia DE, Blonna D. Fibromyalgia syndrome: etiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Pain Res Treat. 2012;2012:426130. 
  11. Häkkinen A, Häkkinen K, Hannonen P, Alen M. Force production capacity and acute neuromuscular responses to fatiguing loading in women with fibromyalgia are not different from those of healthy women. J Rheumatol. 2000;27(5):1277-1282. 
  12. Lund E, Kendall SA, Janerot-Sjøberg B, Bengtsson A. Muscle metabolism in fibromyalgia studied by P-31 magnetic resonance spectroscopy during aerobic and anaerobic exercise. Scand J Rheumatol. 2003;32(3):138-145.
  13. O'Brien AT, Deitos A, Triñanes Pego Y, Fregni F, Carrillo-de-la-Peña MT. Defective Endogenous Pain Modulation in Fibromyalgia: A Meta-Analysis of Temporal Summation and Conditioned Pain Modulation Paradigms. J Pain. 2018;19(8):819-836.
  14. Julien N, Goffaux P, Arsenault P, Marchand S. Widespread pain in fibromyalgia is related to a deficit of endogenous pain inhibition. Pain. 2005;114(1-2):295-302.
  15. Montoya P, Sitges C, García-Herrera M, et al. Reduced brain habituation to somatosensory stimulation in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2006;54(6):1995-2003.
  16. Salemi S, Aeschlimann A, Wollina U, et al. Up-regulation of delta-opioid receptors and kappa-opioid receptors in the skin of fibromyalgia patients. Arthritis Rheum. 2007;56(7):2464-2466.
  17. Harris RE, Clauw DJ, Scott DJ, McLean SA, Gracely RH, Zubieta JK. Decreased central mu-opioid receptor availability in fibromyalgia. J Neurosci. 2007;27(37):10000-10006.
  18. Kuchinad A, Schweinhardt P, Seminowicz DA, Wood PB, Chizh BA, Bushnell MC. Accelerated brain gray matter loss in fibromyalgia patients: premature aging of the brain?. J Neurosci. 2007;27(15):4004-4007.
  19. Pomares FB, Funck T, Feier NA, et al. Histological Underpinnings of Grey Matter Changes in Fibromyalgia Investigated Using Multimodal Brain Imaging. J Neurosci. 2017;37(5):1090-1101.
  20. Buskila D, Sarzi-Puttini P. Biology and therapy of fibromyalgia. Genetic aspects of fibromyalgia syndrome. Arthritis Res Ther. 2006;8(5):218.
  21. Arnold LM, Hudson JI, Hess EV, et al. Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2004;50(3):944-952. 
  22. Jones KD, Gelbart T, Whisenant TC, et al. Genome-wide expression profiling in the peripheral blood of patients with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(2 Suppl 96):S89-S98.
  23. Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin. 2007;45(2):27-37. doi:10.1097/AIA.0b013e318034194e
  24. Ernberg M, Christidis N, Ghafouri B, et al. Plasma Cytokine Levels in Fibromyalgia and Their Response to 15 Weeks of Progressive Resistance Exercise or Relaxation Therapy. Mediators Inflamm. 2018;2018:3985154. Published 2018 Apr 18.
  25. Ghizal F, Das SK, Verma N, Mahdi AA. Evaluating relationship in cytokines level, Fibromyalgia Impact Questionnaire and Body Mass Index in women with Fibromyalgia syndrome. J Back Musculoskelet Rehabil. 2016;29(1):145-149.
  26. Tsilioni I, Russell IJ, Stewart JM, Gleason RM, Theoharides TC. Neuropeptides CRH, SP, HK-1, and Inflammatory Cytokines IL-6 and TNF Are Increased in Serum of Patients with Fibromyalgia Syndrome, Implicating Mast Cells. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356(3):664-672.
  27. Topal G, Donmez A, Doğan BS, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels are increased in patients with fibromyalgia: correlation with tumor necrosis factor-α (TNF-α) and 8-iso-prostaglandin F(2α) (8-iso-PGF(2α)). Clin Biochem. 2011;44(5-6):364-367.
  28. Rodriguez-Pintó I, Agmon-Levin N, Howard A, Shoenfeld Y. Fibromyalgia and cytokines. Immunol Lett. 2014 Oct;161(2):200-3. doi: 10.1016/j.imlet.2014.01.009. Epub 2014 Jan 23.
  29. O'Mahony LF, Srivastava A, Mehta P, Ciurtin C. Is fibromyalgia associated with a unique cytokine profile? A systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(6):2602-2614.