HER2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Kür Mümkün mü?

CLEOPATRA Çalışmasının 8 Yıllık Final Analizi
 

HER2 onkogeninin keşfi, meme kanseri araştırmalarındaki en önemli gelişmelerden biridir. HER2 overekspresyonu meme kanserinde negatif bir prognostik faktör olarak tanımlanmış olup tüm meme kanserlerinin %20-25’inde pozitif olduğu bulunmuştur. HER2 pozitifliği artmış metastaz riski ve daha kısa genel sağkalım ve daha agresif bir hastalık ile ilişkilendirilmiştir. Yaklaşık 20 yıl önce, trastuzumab'ın HER2 pozitif metastatik meme kanserinde etkinliğinin gösterilmesi (kemoterapiye eklenmesi ile hem PFS hem genel sağkalım avantajı) ek etkili anti-HER2 ajanların etkinliğinin de gösterilmesi devam eden bir devrim başlattı.

Dosetaksel-trastuzumab kombinasyonuna pertuzumab eklenerek ikili anti-HER2 hedeflenmesi, bu alanda ileriye dönük en önemli adımlardan biri olmuştur. CLEOPATRA çalışmasının ilk sonuçlarının 2012 yılında NEJM’de yayınlandı. 2008-2010 yılları arası 808 hasta randomize edilmiştir. Hastaların %54’ü adjuvan/neoadjuvan tedavi almamıştır. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım (PFS) dosetaksel-trastuzumab kombinasyonuna pertuzumab eklenmesi ile 12.1 aydan 18.5 aya yükselmiş idi (HR; 0.62; 95% GA, 0.51 - 0.75; P<0.001).

İlk interim analizde de sağkalım farkının anlamlı olacağının habercisi olmuştu. Hem etkin ve anlamlı PFS farkı hem de ilk interim analizde anlamlı sağkalım beklentisi nedeni ile dosetaksel-trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonu uluslararası kılavuzlar tarafından HER2 pozitif metastatik meme kanseri tedavisinde yeni standart tedavi olarak yerini almıştır. 2015 yılında CLEOPATRA çalışmasının güncellenmiş sağkalım analizleri aynı şekilde 2014 ESMO’da sunulduktan sonra NEJM’de Swain ve arkadaşları tarafından yayınlandı. Güncellenmiş analizde ortanca dosetaksel-trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonu ile PFS 12.4 aydan 18.7 aya arttığı gösterilirken, ortanca genel sağkalımın ise istatistiksel ve klinik anlamlı olarak yükseldiği, 40.8 aydan 56.5 aya arttığı gösterildi (HR; 0.68; 95% GA, 0.56 - 0.84 P<0.001). Lancet Oncology’de yaklaışık 100 aylık (maksimum 120 ay) çalışma sonu analizi de bu Nisan 2020’de yayınlandı.

Çalışma sonu analizinde Trastuzumab-Dosetaksel kombinasyonuna pertuzumab eklenmesi ile plasebo eklenmesine göre 16.3 aylık genel sağkalım katkısı sağlamıştır (57.1 vs 40.8 ay, HR; 0.69, 95% CI 0.58–0.82); (Tablo 1). 8 yıllık genel sağkalım dosetaksel-trastuzumab ve pertuzumab alan hastalarda %37 iken sadece dosetaksel-trastuzumab alan hastalarda %23 idi. Pertuzumab kolunda hastaların %16’sı 8 yıllık takipte halen tedaviye devam ediyordu. Çalışmanın ‘posthoc’ analizinde PIK3CA mutasyonu olmayan ve TIL (Tümör infiltre lenfosit) varlığı iyi prognostik olarak bildirilmiştir. Uzun dönem yanıt veren (35 aydır tedaviye devam eden) hasta sayısı pertuzumab kolunda daha fazlaydı (99 hasta vs 53 hasta). Bu hastalar çoğunlukla HER2 immünhistokimyasal +++, non-viseral hastalığı, progresteron reseptör pozitif, PIK3CA WT ve tanıdan metastaza kadar geçen süresi daha uzun olan hastalardı. Her iki kolda progresyonda anti-HER2 tedavi kullanım benzer iken (%72 vs %73), TDM1 kullanan hasta oranı %20 idi. Yan etki profili ilk dönem ile benzer olup uzun dönem takipte sadece 2 yeni yan etki (konjestif kalp yetmezliği (1 hasta) ve semptomatik sol ventrikül EF düşüklüğü (1 hasta) izlenmiştir. 

CLEOPATRA çalışmasının çalışma sonu analizi, HER2-pozitif, metastatik meme kanseri tedavisinde dosetaksel-trastuzumab ve pertuzumab tedavisi ile genel sağkalım faydasının yaklaşık 100 aylık uzun dönemde de devam ettiğini göstermiştir. CLEOPATRA çalışmasında ek olarak dosetaksel-trastuzumab ve pertuzumab kombinasyonu ile hastaların % 37'si 8 yıldan fazla takipte halan hayatta idi ve %16'sında halen ilk hat tedavi almakta idi. Bu da bu hastaların zaman içinde klinik faydanın devam edebileceğini düşündürmektedir. Etkili anti-HER2 stratejilerinin sürekli gelişimi ve hastalık biyolojisinin gerçek zamanlı ve derinlemesine anlaşılmasına izin veren yeni teknolojilerin varlığı, HER2 pozitif metastatik meme kanserinde kür şansı da dahil olmak üzere hasta sonuçlarında daha fazla iyileşmeye dönüşecektir.
Yakın zamanda yapılan çalışmalarda gerek 1. basamak pertuzumab-trastuzumab kemoterapi kombinasyonu alan, gerek 2. basamak trastuzumab emtansine tedavisi alıp progresyon gösteren hastalarda yeni anti-HER2 etkinliği olan monoklonal antikorların ve tirozin kinaz inhibitörlerinin de etkinliğinin gösterilmesi ile sıralı tedavi ile bu hastalarda 10 yılın üzerinde sağkalım ve hatta kür hayal olmayacaktır.