Kanserde Komutasyonel Durumlar

Günümüzde en sık ölüm nedenlerinden birisi olarak kanseri görmekteyiz. Bununla beraber kanser tedavisinde elimizin de çeşitli uygulamalarla güçlendiği aşikardır. Bunlardan en önemli yaklaşımlardan birisi genomik haritalandırmadır. Bu yöntemin pratiğe girmesiyle yeni tedavi ajanlarının da hızla kullanıma girdiğini görmekteyiz.

Halk arasında “Akıllı İlaç” olarak bilinen tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKI) saptanan mutasyonlara yönelik etkinlikleri sağkalıma ciddi fayda sağlamaktadır. Akciğer kanserinde EGFR, ALK, ROS-1; malign melanomda BRAF; meme kanserinde Her2 pozitiflikleri TKI’lara kullanım alanı açan mutasyonlarından bir kaçıdır.

Bu açıdan bakıldığında, bu mutasyonların kanser yolağını çalıştıran tek mekanizma olduğunu düşündürmekteydi. Tedavide kullanıldıkları gibi tedaviye gelişecek olası direnç durumunda da bu yolaklarda yeni bir mutasyon geliştiği kabul edilmekteydi.

Medikal onkologların, moleküler patologlardan refleks test olarak ilgili kanserlerde olası TKI hedefi mutasyonların çalışılmasını istemeleri farklı mutasyonların eş zamanlı olarak bulunmayacağı anlamına artık gelmemektedir.  Komutasyon varlığı genomik haritalandırma sayesinde artık daha kolay önümüze çıkmaktadır. Bu durum özellikle “Komutasyon varlığı tedaviye olan yanıtı nasıl etkilemektedir?” sorusuyla gündemimizde yer tutmaktadır.

Bu duruma bir örnek TP53 ve EGFR komutasyonu varlığıdır. TP53 en sık saptanan kanser mutasyonlarından birisidir. KHDAK’de de sıklıkla skuamöz hücreli alt tipte adenokanser alt tipinden fazla olmak üzere saptanmaktadır. Birçok çalışmada da negatif prognostik faktör olduğu bildirilmiştir. EGFR mutasyonuyla beraber olması da Anti-EGFR tedaviye olan yanıtı azaltması bakımından anlamlıdır ¹. Aynı konuda MET ve EGFR mutasyon varlığının da klinik pratiğe yansımasının benzer olduğunu ifade edebiliriz.

Örnek bir diğer komutasyon durumu da şudur. EGFR mutasyonu, biliyoruz ki KHDAK'de en sık saptanan sürücü gendir ve sırasıyla Batı ve Asya ülkelerinde vakaların% 10 ve% 50'sinde saptanır². Günümüzde, duyarlılaştırıcı EGFR mutasyonları olan hastalarda ilk basamak tedavi olarak EGFR TKI'ler önerilmektedir. ALK yeniden düzenlenmesi daha az sıklıkta olup, KHDAK'li hastaların yaklaşık% 5'inde görülür³. Buna göre, ALK yeniden düzenlemesi olan hastalar için ALK-TKI'ler birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. Daha önce EGFR mutasyonu ve ALK yeniden düzenlenmesinin birbirini dışladığı düşünülüyordu^4,5. Bununla birlikte, son raporlar bu olayları KHDAK'li hastalarda eşzamanlı olarak tanımlamıştır. Böyle bir durumla karşılaşıldığında literatürde Anti-EGFR tedaviler üzerinden hasta yönetiminin gerçekleştirilmesi önerilmektedir⁶.

Sonuç olarak, TKI’lerin muazzam klinik etkinlikleri her ne kadar üzerinden etkili oldukları mutasyonların kanser patogenezinde tek mekanizma olduklarını düşündürse de, mevcut genomik haritalama imkanı ile artık birden çok yönlendirici mutasyonun saptanabildiğini biliyoruz. Bu komutasyon yükünün de vakaların yönetiminde tedaviye yanıtı değiştirebileceği ve olumlu süreci bozabileceği de akıllarda bulundurulmalıdır.