Metastatik Kolorektal Kanserlerde RAS Mutasyonu Neleri Değiştirdi?

Kolorektal kanserler (KRK), kolonun epitel dokusundan kaynaklanır ve kolonun sağ veya sol tarafında gelişebilir. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre KRK dünyadaki en yaygın üçüncü kanserdir. Lokalizasyona bağlı olarak, hastalığın ilerlemesi ve genel sağkalım açısından farklı davranış gösterirler. Bu tümörler arasındaki fark, anatomik ve gelişimsel kökenden kaynaklı olabilir. Sağ kolon ve sol kolon arasındaki farklılık embriyolojik dönemde köken aldıkları dokunun farklılığından kaynaklanır. Çekum, apendiks, çıkan kolon, hepatik fleksura ve transvers kolonun proksimal üçte ikisi midgut’tan kaynaklanırken, transvers kolonun distal üçte biri, splenik fleksura, sigmoid kolon, inen kolon ve rektumun distal üçte biri hindgut kaynaklıdır. 

KRK’de yaygın epigenetik ve genetik değişimler olduğu bilinmektedir. Bu grupta KRAS mutasyonları en sık bilinen ve incelenen mutasyon grubudur. KRAS mutasyonları, Codon 12 ve 13'te yaygın olarak gözlenir, bu da yapısal olarak aktif RAS proteinine neden olur. Aktif RAS, hücre proliferasyonuna ve hücrenin hayatta kalmasına yol açan downstream yolakları aktive eder. KRAS mutasyonları, KRK vakalarının yaklaşık %45'inde bulunur .

Metastatik KRK hastalarında hedef yönelik ajanlar, konvansiyonel kemoterapilere eklenerek kombinasyon halinde kullanılmaktadır ve günlük pratiğin temelini oluşturmaktadırlar. Hedefe yönelik ajanlardan VEGF yolağını hedefleyenleri bevacizumab, aflibercept, ramuricumab ve regorafenibtir. Anti-EGFR olarak bilinen ve EGFR yolağını etkileyerek sağ kalıma önemli katkıda bulunan diğer ajanlar ise setuksimab ve panitumumab’dır.

Hem konvansiyonel hem de hedefli tedavi ajanlarının kullanımında sol KRK, sağ KRK tümörlerine göre daha iyi sağ kalım sonuçlarına sahiptir. Meta-analizlerde sol taraflı KRK olan hastalarda medyan sağkalım, sağ taraflı KRK olan hastalara göre setuksimab kullanımında daha uzun olarak saptanmıştır (36 ay vs 16,7 ay, HR = 1.87, %95 CI = 1.48- 2.32, P <0.0001) (9). Konvansiyonel tedavilerin başında gelen FOLFOX protokolüne panitumumab eklenerek gerçekleştirilen PRIME çalışmasında sol KRK hastalarda medyan sağkalım artmışken, sağ KRK için fark saptanmamıştır (sol KRK için 32,5 ay vs 23,6 ay; adjusted HR = 0.68, P = 0.0027 – sağ KRK için 22,5 ay vs 21,5 ay; adjusted HR = 0.97, P = 0.9295) (10). Anti-EGFR ajanların, sol KRK’da wild KRAS tipte genel sağkalımı iyileştirdiği kabul edilmiştir.

VEGF hedefli ajanlar içerisinde en sık kullanılanı bevacizumabtır. Bevacizumab ve sistemik kemoterapi kombinasyonu hem sağ KRK hem de sol KRK hastalarında mortaliteyi azaltmaktadır ve Kras mutant tip hastalarda tedaviye öncelikli olarak eklenmektedir.

BRAF mutasyonu kolorektal kanserli hastaların sadece %5-10’da saptanırken vakaların çoğunluğu ise %90 oranında sağ kolon lokalizasyonludur, BRAF mutasyonunun saptanması hem prognostik hem de prediktif önem göstermektedir, özellikle K-RAS ve N-RAS wild tip hastalarda BRAF mutasyonun da saptanması hastanın anti-EGFR tedavi cevap etkinliğini azaltan bir faktördür.

PTEN tümör supresyon geninin kaybı da daha çok sağ kolon yerleşimli kolon kanserlerinde karşımıza çıkmakla birlikte, varlığı durumunda anti-EGFR tedaviye dirençle ilişkilidir. Mutasyonların hem prognostik hem de prediktif etkinliğinin yanında MSI instabilitesi hastaların yaklaşık %5’de saptanır ve immunoterapi cevap oranını artırmaktadır. Bununla birlikte vakaların %90-95’ini oluşturan mikrosatellit stabil grubundaki hastalar için de mono immunoterapi seçeneklerinden daha çok PD-1 ve PDL-1 inhibitörlerinin tirozin kinaz inhibitörleri veya kemoterapi ile kombinasyon kullanımları hastalar için etkin tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. Anti VGEF tedavi ajanı olan Bevacizumab da immun modifiye edici özelliği sayesinde tümör mikroçevresinde T hücre ve antijenik yanıt uyarıcılığını artırarak mikrosatellit stabil hastaların immunoterapiden fayda görebilmelerine olanak sağlamaktadır.

Mevcut veriler ışığında RAS mutasyonu KRK için hem prognostik hem de prediktif olsa da, tümörün lokalizasyonu ve lokalizasyona bağlı değişen diğer faktörler BRAF mutasyon varlığı, barsak mkrobiyatasının durumu, tümördeki mikrosatellit stabilizasyonunun varlığı KRK hastaları için  enaz RAS mutasyonu kadar etkin gözükmekte olup bu durum sağ kolon yerleşimli kanserler için daha ön plandadır.