Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri Hastalarında Antibiyotik Kullanımı İmmünoterapi Etkinliğini Azaltır mı?

Akciğer kanseri dünyada kansere bağlı ölümlerde ilk sıradaki yerini korumaktadır. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80-85'ini oluşturmaktadır. Konvansiyonel tedavilerin etkinliği metastatik KHDAK hastalarında sınırlıdır ve standart platin bazlı kemoterapiler ile ortanca genel sağkalım (OS) 1 yılın altındadır. Hem PD-1’i, hem de PD-L1’i hedefleyen tedaviler, ileri ve metastatik KHDAK tedavisinde devrim yaratmıştır ve uluslararası kılavuzlardaki yerini almışlardır. Tümörün immün kaçış mekanizmasını inhibe ederek etki eden programlanmış ölüm (PD) ligandı 1 veya PD-1 inhibitörlerinin yan etkilerinin klasik kemoterapilerden daha düşük olduğu birçok çalışmada gösterilmiş ve kanıtlanmıştır. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde de birçok endikasyonda olduğu gibi immünoterapiler klasik kemoterapilerin yerini almaya başlamıştır. 

Bununla birlikte immün kontrol noktası inhibitörleri kemoterapi ile kombine olarak da kullanılabilmektedir. İmmün kontrol noktası inhibitörleri kemoterapi ile birlikte kullanıldıklarında progresyona kadar geçen süre (PFS) ve OS’de anlamlı iyileşme sağlamalarına rağmen %50’den daha fazla hastada 1 yıldan daha kısa bir sürede progresyon görülmekte ve immün kontrol noktası inhibitörlerine direnç gelişebilmektedir. Bu nedenle immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkinliğini arttırmak ve yanıtı öngören belirteçleri ortaya koymak için terapötik stratejilere ihtiyaç duyulmaktadır. 

PD-L1 pozitiflik oranı, tümör mutasyon yükü, immün hücrelerin tümör infiltrasyonu ve intestinal mikrobiyotanın potansiyel olarak immünoterapi etkinliği için prediktif belirteçler olduğu yakın zamanda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bağırsak mikrobiyotasının prebiyotik veya probiyotik alımı ile manipülasyonu, esas olarak uzun zamandır hastaların genel sağlığını etkilemek için kullanılıyordu. Bağırsak mikrobiyotasının genel olarak immün yanıtlar üzerindeki ve immün kontrol noktası inhibitörleri üzerindeki etkinliğinin mekanizması henüz net tanımlanmamıştır. Antibiyotikler günlük pratikte çok yaygın olarak kullanılmaktadır ve uzun zamandır bağırsak mikrobiyotası üzerine etkileri araştırılmaktadır. Evre IV KHDAK tanılı hastalar tanı sırasında ve hastalık seyrinde yüksek oranda antibiyotik tedavisi almaktadırlar. KHDAK hastalarının büyük çoğunluğunun sigara içme öyküsü, ileri yaş ve KOAH hastalığı olması sebebiyle kronik balgamla beraber antibiyotik gerektiren enfeksiyon riski artmıştır. 

Sık kullanılan antibiyotiklerin intestinal mikrobiyata üzerine etkisi olacağı beklenmektedir, ancak immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kullanılan antibiyotik tedavilerinin tedavi etkinliği üzerine olumsuz etkinliği olup olmadığı son zamanlarda en çok araştırılan konuların başında gelmektedir. Hasta sayısının sınırlı olduğu retrospektif çalışmalar immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen metastatik KHDAK hastalarında tedavinin herhangi bir zamanında antibiyotik kullanımının ortanca genel sağkalıma olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir. 

Lise Lurienne ve arkadaşları Journal of Thoracic Oncology’de yayınlanan meta-analizde "KHDAK tanısı alan ve immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar arasında immün kontrol noktası inhibitörleri öncesinde, sırasında veya tedavinin başlamasından sonra antibiyotik kullanımının PFS ve OS üzerine etkisi incelenmiştir. 23 çalışmanın uygun bulunduğu bu meta-analizde 2208 hasta PFS analizi için, 5560 hasta ise OS analizi için çalışmaya dahil edilmiştir. Havuzlanmış analizde antibiyotik kullanımı ile PFS riski %47 (HR; 1.47, 95% güven aralığı [GA]: 1.13–1.90) OS riski ise %69 (HR; 1.69, 95% GA: 1.25–2.29) artmış olarak bulunmuştur. Ortanca OS ise antibiyotik kullanan hastalarda 6.7 ay azalmıştır (95% GA: 5.1–8.4). Antibiyotik kullanımının en önemli negatif etkisi immün kontrol noktası inihibitörlerinin başlanmasından önceki 60 gün ile başlandıktan sonraki 60 gün arasında görülmektedir. Metastatik KHDAK'li hastalarda bu meta-analizde, immün kontrol noktası inhibitörleri tedavisinin öncesinde veya tedavi sırasında kısa süreli antibiyotik kullanımı ortanca 6 aydan fazla OS azalmasına neden olmaktadır. 

Lurienne ve arkadaşlarının JTO’da yayınladıkları bu meta-analizde değerlendirmeye alınan çalışmaların çoğunlukla retrospektif olması, PFS ve OS’lerin heterojen çalışmalar arasında karşılaştırmanın sınırlı olması ve birçok karıştırıcı faktör olmasına rağmen bu meta-analiz immün kontrol noktası inihibitörleri başlanması döneminde antibiyotik kullanımın olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir. Birçok çalışmada çelişkili sonuçlar olmasına rağmen bu meta-analizde ortanca OS’de çok değişkenli analiz ile 6 aydan fazla azalma olması dikkate alınmalıdır ve antibiyotik kullanımının immün kontrol noktası inhibitörü alan metastatik KHDAK hastalarında bağımsız bir risk faktörü olarak görülmelidir. Bu meta-analiz, hastaların sağkalımını ve bağırsak değişikliklerini daha iyi değerlendirmek için daha büyük ve iyi yürütülen prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu ortaya koymuştur.