Romatoid Artrit Hastalarında İlaç Tedavisi Mikrobiyotayı Olumlu Yönde Etkiliyor

Günümüzde romatoid artrit tedavisi ile uğraşan doktorların en büyük sorunlarından birini hastalarda ilaç tedavisine karşı oluşan direnç oluşturmaktadır. Bazı çevreler tarafından hastalara ilaç tedavisinin yan etkileri anlatılarak tedavide fırsat penceresi olarak tanımlanan erken tedavi dönemi kaçırılmaktadır. Hastalar ilaç tedavisinin yerine özellikle barsak mikrobiyotasını değiştirdiği ifade edilen diyetlerle tedavi edilmeye çalışılmaktadır. Böylece hem hastalar da geri dönülmez eklem hasarı oluşmakta, hem de daha çok ilaç alması önü açılmaktadır. Bu makalemizde hastalarının mikrobiyotasının romatoid artritte önemli olduğu ve hastalık aktivasyonu sırasında mikrobiyotada olumsuz yönde değişiklikler olurken ilaç tedavisi ile nasıl düzelip dengelendiğinden bahsetmeye çalışacağım.

Romatoid artrit (RA), popülasyonun yaklaşık %0,5-1,0'ını etkileyen sistemik kronik inflamatuar bir hastalıktır. RA patofizyolojisinde immun sistemindeki değişiklikler sonucu olarak hastalık ortaya çıkmaktadır. Düzensiz bir immün yanıtın, genetik olarak yatkın kişilerde çevresel etkilerden kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Bu çevresel faktörleri kısaca coğrafya, sosyoekonomik durum, doğum ağırlığı, diyet, alkol, sigara ve konakçı mikrobiyom olarak özetleyebiliriz.¹

Trilyonlarca mikroorganizma, insanlarla birlikte gelişti ve insanlarla birlikte yaşamaya devam ediyor.² Bu deri, mukozal yüzeyler ve diğer organlar simbiyotik, komensal ve patojen mikroorganizmalar (ve bunların genomları) koleksiyonu, insan mikrobiyomu olarak adlandırılır. İnsan yaşamı boyunca genelde esnek olmasına rağmen, mikrobiyomun bileşimi, genler, yaş, cinsiyet, doğum şekli, emzirme, diyet, ilaçlar ve evcil hayvanlar dahil olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenebilir.³ Konuda anlam bütünlüğü oluşması nedeniyle bu konudaki terminolojiyi şöyle özetleyebiliriz. Mikrobiyota insanlarla birlikte yaşayan özel mikrorganizma türlerinin tamamını, mikrobiyom ise insanlarla kommensal olarak yaşayan mikroorganizmaların genlerini ifade etmektedir.⁴ Makalemizde iki terminolojide kullanılmıştır.

Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çok sayıda çalışma, mikrobiyom ve otoimmünite arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Konakçı mikrobiyotanın ve özellikle bağırsak mikrobiyotasının RA'nın gelişmesinde ve ilerlemesinde anahtar bir rol oynadığına dair artan bir anlayış vardır. Bağırsakla ilişkili lenfoid doku ile uyumlu olarak, bağırsak mikrobiyomu, bağışıklık homeostazının sürdürülmesinde rol oynar ve konağın sağlık durumunun bir göstergesi olarak hareket eder. Bu etkileşimin bozulması, mukozal bağışıklığın yanı sıra sistemik bağışıklığı da etkileyebilir ve çeşitli inflamatuar ve otoimmün hastalıkları teşvik edebilir.³

Benzer şekilde, insanlardaki otoimmün hastalık çalışmaları, mikrobiyal toplulukların homoeostazisinde ve kompozisyonunda bir bozulma olan mikrobiyal disbiyoz durumunu sürekli olarak gösterir. İlk olarak 19. yüzyılın başlarında Sir William Osler RA'yı tüberküloza ilişkilendirerek, toksemik faktör teorisi ile bağırsak mikroorganizmalarının eklem iltihabından sorumlu maddeler ürettiğini ileri sürmüş. Daha sonra RA ile periodontitis (PD) arasında ilişki olduğu ifade edildi. PD gelişiminde yer alan anaerobun RA hastalarında oldukça yaygın olduğu bulunurken, antisitrüline peptit antikor titreleri ile pozitif serolojik korelasyon gösterdiği saptanmış. Bunun dışında sitrülinasyonu katalize eden bir enzim olan peptidilarjinin deaminaz 4'ün de RA patogenezine katkıda bulunan bir faktör olduğu tespit edilmiş. Bir fare modelinde intestinal Th17 ‘yi indükleyebilen Prevotella copri'nin şiddetli artrite yol açtığı ve bu mikroorganizmanın bağırsaktaki miktarlarında artış olduğu gösterilmiştir.3 Mikrobiyota ve RA arasındaki ilişki ile ilgili olarak çok sayıda çalışma yapılmaya devam etmektedir.

Mikrobiyota, ilaçlar gibi ksenobiyotik bileşikleri metabolize etmek için geniş bir metabolik potansiyele sahiptir ve ilaç stabilitesi ve aktivitesi için önemli etkilere sahip olabilir. Örneğin, RA'yı tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan sülfasalazin, aktif formunu elde etmek için kolondaki anaerobik bakterilere ihtiyaç duyar. Öte yandan, ilaç tedavisinin konakçı mikrobiyal bileşim üzerinde de önemli etkileri olabilir.¹

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, sağlıklı denekler ile yeni başlangıçlı tedavi edilmemiş RA hastaları arasındaki mikrobiyal kompozisyonu karşılaştırılmış. Bu çalışmada RA hastalarında Bacteroides seviyelerinde azalma ile patojenik olabileceği düşünülen Prevotella copri seviyelerinde artma gösterilmiş. Başka bir çalışmada ise, insan bağırsağından izole edilen Prevotella histicola'nın yeni bir suşunun, humanize HLA-DQ8 farelerinde artriti baskıladığı gösterilmiş. Bu durum Prevotella’ya ait çeşitli türlerin farklı işlevsel potansiyele sahip olduğunu ve klinik sonucu farklı şekilde etkileyebileceğini göstermektedir. Diğer iki çalışmada ise, RA hastalarının bağırsak mikrobiyomunu ile sağlıklı kontrollerle karşılaştırdı. Bu çalışmalar RA hastalarında bağırsak disbiyozunun gram negatif bakterilerin tükenmesi ve gram pozitif bakterilerin zenginleşmesi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Her iki çalışma da RA hastalarında sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında Collinsella miktarında artış varken ve DMARD'larla tedavi edilen hastalarda kısmen normalleştirilmiş bir mikrobiyal kompozisyon gösterilmiştir.¹

Romatoid artrit hastalarında klasik DMARD’larla tedavi ile mikrobiyotadaki bozulmanın düzeltildiğine dair çalışmalar vardır. Bunlara Methotreksat (MTX) ve hidroksiklorokin (HCQ) ile yapılmış çalışmaları örnek verebiliriz. MTX'in etkilerini daha iyi anlamak için Zhang ve arkadaşları, RA hastalarından ve sağlıklı katılımcılardan alınan 212 gaita örneği, 105 diş ve 98 tükürük örneğinden oluşan bir çalışma yapmışlar. MTX tedavisinden sonra iyileşme gösteren hastalar, sağlıklı kontrollerin gaita örneklerinde benzer şekilde bol miktarda mikrobiyal bağlantı grubuna (MLG'ler) sahip olduğu saptamışlar. Hastaların diş örneklerinde de MLG'lerdeki artış ile, antisiklik sitrülinli peptid antikoru (Anti-CCP), romatoid faktör (RF) ve C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ile negatif korelasyon gösterilmiş.  Tükürük mikrobiyomunda da MTX tedavisinden sonra veillonella gibi MLG'ler azalma gösterilmiş. Bu çalışma MTX tedavisinin RA hastalarının bağırsak mikrobiyomu ile birlikte oral mikrobiyomunu değiştirerek "hastalıklı" bir mikrobiyomu "sağlıklı" mikrobiyoma dönüştürme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. MTX ile tedavi edilen hastaların, diğer tedavileri alan hastalara yapılan bir çalışmada da benzer sonuçlar gözlenmiştir, bu da hedeflenen tedavi ile normal mikrobiyotanın potansiyel restorasyonunu göstermektedir.¹

Chen ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, HCQ alan hastalarda, tedavi edilmeyen hastalara kıyasla mikrobiyal tür zenginliği ve çeşitliliğinde bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu, HCQ ile tedavinin RA hastalarında bakteriyel çeşitliliği kısmen eski haline getirebileceğini düşündürmektedir.¹

Klasik DMARD’larla yapılan tedavi ile romatoid artrit hastalarının bağırsak ve diğer bölgelerdeki mikrobiyotada düzelmelerin yanı sıra biyolojik tedavilerle de düzelmeler gözlenmiştir. Adalimumabın RA'lı hastaların bağırsak mikrobiyal çeşitliliği üzerindeki etkisi tam olarak çalışılmamakla birlikte, adalimumab tedavisinin, Crohn hastalarında kısmi restorasyon ile bağırsak mikrobiyota kompozisyonunu pozitif olarak modüle ettiğini gösterilmiştir. Bu durum, adalimumab tedavisinin aynı şekilde RA hastalarının bağırsak mikrobiyomunu düzeltecek değişikliklere neden olacağını düşündürmektedir.¹

Etanersept ile tedavi, konakçı bağırsak mikrobiyotası üzerinde bir önemli etki göstermiştir. 2018'de Picchianti-Diamanti ve arkadaşları, tedavi edilmemiş RA hastalarının bağırsak mikrobiyal profilini, tek başına ETN ile veya tek başına MTX veya MTX ile kombinasyon şeklinde tedavi hastalar sağlıklı bireylerle karşılaştırdığı bir çalışmada mikrobiyota açısından sağlıklı ve tedavi edilen hastalar ile tedavi edilmeyen hastalar arasında önemli farlılıklar tespit edilmiştir. RA hastalarının mikrobiyotasında tedavi ile önemli düzelmeler gözlenmiştir.¹

Romatoid artrit hastalığının patofizyolojisinde mikrobiyotadaki değişikliklerin rol almasının yanı sıra aktif romatoid artrit hastalarında uygulanan DMARD ve biyolojik tedavilerle bozulmuş mikrobiyotada belirgin düzelmelerin olduğu gözlenmiştir. Bazı çalışmalarda bu düzelmelerin anti-CCP, RF ve CRP ile negatif korelasyon gösterdiği gösterilmiştir. Bu ilaçlar immünomodülatör özelliklere sahip olmanın yanı sıra konakçı mikrobiyotasını da modüle etme özelliklerine de sahiptir. RA hastalarının yanı sıra artritin hayvan modellerinde elde edilen verilerle, değişen bağırsak mikrobiyotasının hastalığın ciddiyetinde kritik bir rolü olduğu gösterilmiştir. Tedavi sonrası kısmi mikrobiyal restorasyon tedavinin etkinliği ile ilişkili olduğundan, ilaç-mikrobiyom ağı RA için gelecekteki terapötikler için etkili bir strateji sağlayabilir.¹

Romatoid artrit tedavisi uzun ve sabır gerektiren bir süreçtir. Hastalarla ilaç tedavisine başlayabilme ve sürdürebilmek önemli bir hedeftir. Hastalarla tedavi sürecini konuşurken tedavinin yararları ve tedavi olmamanın hastada oluşturacağı kalıcı hasar ve olası komorbitideler açısından aydınlatmak gerekiyor. Bu konuşma sırasında hastalara uygulanacak ilaç tedavisi ile günümüzün popüler olan mikrobiyota ve barsak florası üzerine olan olumlu etkilerden bahsetmek faydalı olacağı kanaatindeyim. Çünkü hastalar bu konularla ilgili olarak anne, baba, akraba, komşu, klasik ve sosyal medya çok sayıda yanlış ve yanlı bilgi ve telkinlere maruz kalmaktadır. Bunun sonucu olarak tedavi ile ilgili sorunlar giderek artmaktadır.  Bu nedenle romatoid artrit tedavisi ile ilgilenen doktorlar olarak bu tür konularda bilgi sahibi olmak giderek önem kazanmaktadır.