Romatoid Artrit Tanısı ve Aktif Hastaların Tedavi Yönetiminde Normal Eritrosit Sedimentasyon Hızı ve C-reaktif Protein Değerleri Yanıltıcı Olabilir

Akut faz yanıtı inflamatuar hastalıkların tanısı ve takibinde önemli bir belirteçtir. Aynı durum inflamatuar bir hastalık olan romatoid artrit tanısı ve takibi için de geçerlidir. Romatoid artrit takip ve tedavisi yapan bir çok doktorun laboratuar tetkiklerde ilk baktığı sonuçların başında C reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) gelir.  Klinik pratikte bu değerlere bakarak hastalarda romatoid artrit tanısı ve tedavisinin yönetimde kararlar alınabilmektedir. Bazen bu veriler ışığında  romatoid artrit tanısı  konulmasında ve hastalık aktivitesi değerlendirilerek tedavi seçimin karar verilmesinde sıkıntılar yaşanabilmektedir. Bu makalemizde CRP ve ESH’nin normal olduğu durumlarda romatoid artrit tanısı ve tedavi yönetiminde yaşanan sorunlar konusunu tartışacağız. 

Öncelikle romatoid artrit tanısında CRP ve ESH’nin  yerini ve normal olması durumunda tanısal durumu değerlendirelim. Yukarıda da belirttiğimiz gibi romatoid artrit inflamatuar bir hastalık olduğu için inflamasyonun göstergesi olan akut faz reaktanlarından en önemlilerinden biri olan ESH ve CRP’de yükselme görülmesi olağan bir durumdur. Ancak her zaman durum böyle olmamaktadır. Bu durum tanı, romatoid artrit tanı kriterlerinde de yansımıştır. 2010 yılında tanımlanan romatod artriti tanı kriterlerinde, kesin tanı için toplam 10 puandan 6 veya daha fazla puana ihtiyaç vardır. Bu puanlar içinde ESH veya CRP yüksekliği sadece 1 puan değerindedir. Tanı kriterini incelediğimizde gerek romatoid faktör ve anti siklik sitrüllilenmiş peptid antikorları (Anti-CCP) sonuçları ve toplam tutulan eklem sayısı daha yüksek puanlar almaktadır. Dolayısıyla romatoid artrit tanısı konması için ESH ve CRP yükseklik mutlak gereklilik değildir. Klinik gözlemlerimize baktığımızda hastalığın başlangıç dönemlerinde, büyük eklem tutulumu olmayan veya daha az sayıda eklem tutulumu olan hastalarda, tenosinovitle prezente olan veya palindromik tarzda klinik seyri olan hastalarda ESH ve CRP değerleri normal sınırlarda saptanabilir. Bu nedenle eklem yakınmaları ve bulguları ile gelen hastalarda ESH ve CRP değerlerine bakıp karar vermek önemli olsa da, değerlerin normal  olması romatoid artrit tanısı için engel teşkil etmez. Bu hastalardan ayrıntılı anamnez alınmalı ve fizik muayene yapılarak karar verilmelidir. Ayrıca antikor pozitiflikleri mutlaka göz önüne alınmalıdır. Esas sorun seronegatif romatoid artrit olarak adlandırılan antikor negatifliği olan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Çünkü bu hastalarda ESH ve CRP değerleri normal ise tanı koymak zorlaşmaktadır. Tanı kriterleri açısından da baktığımızda ESH ve CRP normal ve antikor negatifliği varsa maksimum olarak 6 puana ulaşılmaktadır. Bu durumda 10 eklemden daha fazla tutulum olan hastalar dışında olan hastalar için ciddi bir sorun teşkil etmektedir. Bu hastalarda tanı için acele edilmemeli,  mutlaka spondilartrit, viral artrit, psöriyatik artrit gibi hastalıklar yönünden tekrar tekrar değerlendirilmesi gerekmektedir. Ancak hastalığın durumuna göre de tedavide gecikilmemelidir.

Diğer problem ise aktif olan romatoid artrit hastalarında normal ESH ve CRP değerlerinin bulunmasıdır. Tüm dünyada romatoid artrit aktivitesini değerlendirmek için birçok indeksler kullanılmaktadır. Bunlar içinde en çok kullanılanları Hastalık Aktivite İndeksi 28 (DAS 28), Basitleştirilmiş Hastalık İndeksi’nde (SDAI) ESH veya CRP değerleri de kullanılmaktadır. Bunun dışında ESH ve CRP değerlerinin yer almadığı Klinik Hastalık Aktivite İndeksi (CDAI) ve hasta indeks verilerinin  rutin değerlendirmesi 3 (RAPID3) gibi romatoid artrit aktivite indeksleri kullanılmaktadır. Romatoid artrit takip ve tedavisinde son yıllarda en büyük problemlerden birisi de yakınması ve bulguları ve dolayısıyla aktif olan hastalarda ESH ile CRP değerlerinin normal sınırlarda olmasıdır. Bu durum hastaların tedavilerine karar vermede zorluklara yol açmaktadır. 

Son yıllarda ESH ve CRP’nin  romatoid artrit aktivasyonunu göstermede yeterli olup olmadığını gösteren çok sayıda çalışma yapılmıştır. 2014 yılında Kay ve arkadaşlarının yayınlanan bir çalışmasında ESH ve CRP’nin kullanılmadığı bir romatoid artrit hastalık aktivite indeksi olan Klinik Hastalık Aktivite İndeksi olan CDAI kullanılmıştır. Bu çalışmada CDAI ile ESH ve CRP arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu çalışmaya göre beklentilerin aksine çalışmada kohortta CDAI yüksek hastalık aktivitesine sahip olanların sadece % 26.3'ünde hem ESH hem de  CRP yükselirken, % 46.3'ünde hem ESH hem de CRP yükselmemiştir. Bu bulguların tersine düşük CDAI değerlerine sahip olanların % 32.7'sinde ESH ve CRP’den en az biri yüksek iken, %10’unda hem ESH hem de CRP’nin yüksek olduğu saptanmış. Başka bir çalışmada Graf ve arkadaşları 151 RA hastası arasında CRP seviyeleri ile CDAI skorları arasında zayıf bir korelasyon bulmuşlar.  Crowson ve arkadaşları da, 1.247 RA hastasında yaptıkları bir çalışmada ESH ve CRP  ile CDAI skorları arasında zayıf bir korelasyon bulmuşlar. ESH veya CRP’nin kullanıldığı DAS28 aktivite skorunda, beklendiği gibi ESH ve CRP arasında daha güçlü bir korelasyon saptanmıştır. Wolfe ve arkadaşlarının DAS 28 aktivasyon skoru kullanarak yaptığı romatoid artritli 689 hasta ile yapılan bir çalışmada, DAS28 ve ESH arasında % 41 korelasyon saptanmıştır¹.  Bu çalışmaların dışında aktivasyon skoru, ESH ve CRP değerleri ile eklem patolojik verilerin karşılaştırıldığı çalışmalar da yapılmış. Orr ve arkadaşlarının DAS 28 aktivasyon skoru kullanarak yaptıkları bir çalışmada, ESH, CRP, DAS 28 aktivasyon skoru ve patolojik olarak sinoviyal inflamasyon değerlendirilmiş. Histolojik aktivasyon ile CRP arasında orta derecede bir korelasyon saptanmış. Hastalık aktivasyonun değerlendirilmesinde CRP’nin güvenilir bir biyobelirteç olmadığı kanaatine varmışlar².

Kay ve arkadaşları romatoid artrit hastalık aktivasyonu ile ESH ve CRP arasındaki ilişkinin yanı sıra, uygulanan tedavi ile ile ESH ve CRP arasındaki ilişkiyi değerlendirmişler. ESH ve CRP ile biyolojiklerin kullanımı arasında ters bir ilişki saptanırken prednizon kullanımını ile doğrudan bir ilişki saptamışlar. Bu ilişkinin biyolojik tedavi kullanımının ESH ve CRP değerlerini düşürmede etkili olmasına ve doktorların aktif olan hastalarda prednizon tedavisi verme eğilimi ile ilişkili olduğunu düşünmüşler. Bu çalışmanın gösterdiği bulgular ışığında ESH ve CRP’si daha yüksek olan hastalarda daha çok biyolojik tedavi uygulanmakta ve hastaları ESH ve CRP değerleri kontrol altına alınmaktadır. Aynı şekilde ESH ve CRP değerleri yüksek olan hastalarda prednizon tedavisi daha çok kullanılmaktadır¹. 

ESH ve CRP değerleri normal olan aktif romatoid artrit hastalarının nasıl bir seyir gösterdiğine dair bir çalışma Chung ve arkadaşları tarafından Güney Kore’de yapılmıştır. Bu çalışmaya göre aktif romatoid artritli hastalar normal veya ESH ve CRP değerlerinin her ikisinin de yüksek veya birinin yüksek olduğu üç gruba ayrılmış. Bu hastalar iki yıl süre ile izlenmiş.  Başlangıçtaki hastalık aktivitesinden bağımsız olarak, iki yılın sonunda  ortalama CDAI skorları, Sağlık Değerlendirme Anketi-Engellilik İndeksi (HAQ-DI) ve remisyona ulaşan hasta yüzdesi, ESH ve CRP değerleri yüksek ve normal olan gruplar arasında önemli bir fark saptanmamış. Ancak ESH ve CRP’si yüksek olan hastalarda daha fazla sayıda hasta biyolojik tedavi almış. Sonuç olarak normal ESH ve CRP değerlerine sahip olan hastalar, yüksek ESH ve CRP değerleri olanlara göre daha hafif kliniğe sahip görünseler de benzer klinik sonuçlara sahip oldukları gözlenmiş³.

Hastalık aktivasyon skorları ile ESH ve CRP değerleri arasındaki uyumsuzluğunun birçok nedeni olabilir. Bunlardan en önemlisi mevcut hastalık aktivasyon indekslerinde yetersizlikler olabilir. DAS 28 ve SDAI gibi ESH ve CRP gibi akut faz yanıtlarının da kullanıldığı romatoid artrit aktivite indeksleri, CRP ve ESH normal hastalarda aktivasyonu tam yansıtmayabilirler. Bunun dışında CDAI gibi ESH ve CRP’nin kullanılmadığı aktivite indekslerinde ESH ve CRP değerleri ile bir uyumsuzluk karşımıza çıkabilmektedir. Bu durumda bazı çözüm önerileri gerekebilir. Romatoid artrit aktivite indekslerinde klinik muayene ön plana çıkmaktadır. Romatoid artrit hastalarındaki muayene bulgularının eklemlerdeki hafif inflamasyonu saptamada duyarlılığı az olabilir¹. Eklemlerde hafif düzeyde devam eden inflamasyonun gösterilmesinde kas iskelet sistemi ultrasonografisi giderek önem kazanmaya başlamıştır. ESH ve CRP’si normal veya aktivasyon skoru düşük olan hastalarda bile power Doppler ultrasonografik değerlendirme ile eklemlerde devam eden inflamatuar süreç gösterilebilmiştir.  Bu inflamatuar süreç tedavide yapılan değişiklikler ile baskılanabilmiştir⁴. Bunun dışında uzun süreli inflamatuar sürecin devamı sonucu hastada gelişen ağrı eşiği problemleri ve fibromiyaljik  durumlar hastalık aktivasyonunun değerlendirilmesinde yanlışlıklara yol açabilmektedir. Bu hastaların eklem bulgularını değerlendirirken fibromiyalji gibi ağrı eşiği ile ilgili problem yaşayıp yaşamadığının değerlendirilmesi önemlidir. Romatoid artrit hastalığı sistemik bir hastalık olup eklem bulguları stabil olan hastalarda diğer organlardaki inflamasyona bağlı olarak ESH ve CRP yüksekliği gözlenebilir. 

Sonuç olarak romatoid artrit hastaların tanısı ve tedavi yönetiminde ESH ve CRP oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Biz romatoid artrit hastalarla ilgilenen hekimleri normal ESH ve CRP değerleri gerek romatoid artrit tanısı konmasında gerekse tedavi yönetiminde yanıltmamalıdır. ESH ve CRP’si normal olan ancak yakınması olan hastalar göz ardı edilmemelidir. Şüpheye düşülen hastalarda DAS 28 dışındaki CDAI gibi aktivasyon indeksleri ile değerlendirilmeli, gerekirse kas iskelet sistemi ultrasonografisi ile eklem aktivasyonuna bakılmalıdır. Bunlarda problem gözlenmeyen hastalar fibromiyalji yönünden irdelenerek gerekli tedavi düzenlemeleri yapılmalıdır. Bu durumda daha çok hastanın daha iyi tedavi olmasını sağlayabiliriz.