Bağırsak Mikrobiyotası MS’te Hastalık Patogenezinde Rol Oynuyor

Multipl skleroz (MS), genç yetişkinlerde nörolojik özürlülüğün önde gelen nedenini oluşturan, merkezi sinir sisteminin (MSS) otoimmün enflamatuvar bir hastalığıdır. Th1 ve Th17 efektör T hücrelerinin (Tef) MS patogenezinde merkezi bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle, Tef'i kontrol eden mekanizmaların ve bunları baskılayan düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler) üzerinde çalışılması, MS patogenezine ışık tutacak ve tedavi müdahaleleri için potansiyel hedefleri belirleyebilir. MS'de bağışıklık yanıtını kontrol eden çok sayıda genetik faktör bulunmuştur, ancak çevresel maruziyetlerin hastalık patogenezine katkıda bulunduğu da bilinmektedir. Komensal mikrobiyota, bağışıklık yanıtının önemli bir modülatörüdür. MS hastalarında bağırsak mikrobiyotasında değişiklikler tanımlanmıştır ve hastalık patogenezine katkıda bulunacağı düşünülmektedir.

İki bağımsız çalışmada, MS'te T hücre düzenlenmesinde bağırsak mikrobiyomunun rolünü anlamak için, in vitro ve in vivo deneysel sistemlerini kullanarak, iyi tanımlanmış hasta kohortlarının analizi yapıldı. Cekanaviciute ve arkadaşları, MS'li hastalardan dışkı numunelerinden izole edilen bakteri ekstraktlarının, periferik kan mononükleer hücre (PBMC) kültürlerinde Treg'lerin farklılaşmasını teşvik etme yeteneğini bozduğunu keşfettiler. Dahası, MS'li hastalardan steril farelere bağırsak mikrobiyota transplantları, bir miyelin antijeniyle aşılanma ile indüklenen bir MS modelinde, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) gelişimini kötüleştirdi. Berer ve arkadaşları, MS için uyuşmayan monozigot ikiz çiftlerden izole edilen örnekleri kullanarak MS'li ikizlerden alınan mikrobiyota transplantlarının, TCR transgenik farelerde spontan RR-EAE gelişim insidansını arttırdığını buldular. Önceki MS mikrobiyom çalışmalarıyla uyumlu olarak, Akkermansia muciniphila'nın MS örneklerinde arttığı bulundu. MS dışkı örneklerinde Acinetobacter cinsi üyeler de artmıştı ve Akkermansia calcoaceticus ekstraktları insan Th1'i artırdı ve Treg farklılaşmasını baskıladı. A. muciniphila ekstraktları insan efektör Th1 hücrelerinin farklılaşmasını artırdı.

Bağırsak Mikrobiyomu T Hücrelerine Nasıl Etki Ediyor?

Tersine, komensal bakterilerin de Treglerin gelişimini desteklediği gösterildi. Her iki çalışma, MS bağırsak mikrobiyotasının, özellikle IL 10 +T hücreleri tarafından aracılık edilen Treg yanıtlarını arttırma yeteneğini azalttığını gösterdi. Baranzini ve arkadaşları, sağlıklı kontrollerden ve MS'li hastalardan dışkı örneklerini analiz ederek, monoklonize farelerin bağışık bölmesi ve bakteri ekstraktlarının insan PBMC'lerine etkisi, Parabacteroides distasonis'i, bir bağırsak komensal olarak azaltıldığını tespit etti -10+ Tregs. Birlikte ele alındığında, bu bulgular, MS mikrobiyomunun patojenik T hücre yanıtlarını teşvik ettiğini, buna karşılık IL-10 + Tregleri indükleme yeteneğine sahip olduğunu göstermekteydi.

Komensal mikrobiyotanın, T hücre yanıtının düzenlenmesinde rol oynayan mekanizmaları hala net değildir. Kişisel ve mikrobiyal patojenler arasındaki çapraz reaktivitenin, otoimmün bozuklukların gelişimine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, MS mikrobiyomunun bileşenleri tarafından eksprese edilen epitoplar, MS'de patojenik MSS çapraz reaktif T hücresi yanıtlarını indükleyebilir. Bu moleküler taklit, MS mikrobiyota transplantları yoluyla EAE'nin kötüleşmesine katkıda bulunabilirse de, sağlıklı donörlerin PBMC kültürlerinde Teff ve Treg farklılaşmalarını etkilemesi pek olası değildir. Bununla birlikte, mikrobik metabolitlerin Teff ve Treg’leri direkt olarak ve dolaylı olarak antigen sunan hücrelere etki ederek modüle ettiği bilinmektedir. Mikrobiyal metabolitler MS'de ek roller oynayabilir. Mikroglia ve astrositler gibi CNS-yerleşik hücrelerin, MS'te enflamasyon ve nörodejenerasyonu teşvik ettiği düşünülmektedir. Yakın zamanda mikrobiyal metabolitlerin mikroglia ve astrositlerin aktivitesini düzenlediği gösterilmiştir. Böylece, bağışıklık düzenleyici metabolitlerin üretimi yoluyla komensal flora çevredeki ve MSS içinde MS patogenezi ile ilgili süreçleri etkileyebilir.