Bilim İnsanları Daha İyi Bir Ağrı Kesici Bulmak İçin Bir Adım Attı

Cell dergisinde yayımlanan bu çalışma, ilaç geliştiricilerin şiddetli ağrıyı dindirmek için rasyonel olarak daha güvenli ilaçlar tasarlamasına yardımcı olacak kapsamlı bir yapısal çerçeve sunuyor.

Bu çalışma Çin'deki CAS Reseptör Araştırmaları Laboratuvarından Dr. Eric Xu ve UNC Tıp Fakültesinden Dr. Bryan L. Roth işbirliği ile yürütüldü.

Mevcut en güçlü ağrı kesici olan opioid ilaçlar, sinir sisteminde doğal olarak oluşan bir ağrı giderme işlevini taklit ederek ağrıyı hafifletir. Ancak uyuşukluk, bağımlılık ve solunum depresyonu, aşırı dozdan ölüm gibi çok ciddi yan etkileri vardır.

Bilim insanları yıllardır dört opioid reseptöründen bir veya daha fazlasını içeren çeşitli yollarla yan etki sorununun üstesinden gelmek için uğraşıyor. Bilim insanlarının çabası peptit veya peptitten ilham alan küçük moleküllü ilaçların bulunmasını amaçlıyor.

Peptitler kısa aminoasit zincirleridir. Doğal olarak oluşan endojen peptitlerin bazıları analjezik etki yaratmak için hücre yüzeyindeki opioid reseptörlerine bağlanır. Amaç, bilinci değiştirmeden veya sindirim, solunum veya bağımlılık sorunlarına neden olmadan güçlü bir analjezik etkiye sahip bir peptit ilacı yaratmaktır.

Yazarlardan farmakoloji profesörü Roth: "Alandaki sorun, opioid peptitleri ve reseptörleri arasındaki etkileşimin moleküler anlayışından yoksun olmamız. Güçlü ve güvenli peptit veya peptitten ilham alan ilaçları rasyonel bir şekilde tasarlamaya çalışmak için bu anlayışa ihtiyacımız vardı." dedi.

Xu ve Roth laboratuvarları, kriyojenik elektron mikroskobu (kriyoEM) ve hücrelerde bir dizi biyomekanik deney kullanarak, dört opioid reseptörüne bağlı endojen peptitlerin ayrıntılı yapılarını sistematik olarak çözdü. Bu yapılar, doğal olarak oluşan opioid peptitlerin opioid reseptörlerini seçici olarak nasıl tanıyıp etkin hale getirdiklerine ilişkin ayrıntıları ortaya çıkardı. Araştırmacılar ayrıca bu bilgileri edinmek için bazı deneylerinde eksojen peptitler veya ilaç benzeri bileşikler kullandı.

Agonistlere bağlı reseptörlerin kriyoEM yapıları, G protein efektörleri ile kompleks halinde, bu reseptörlerin hücrelerde sinyal gönderirken nasıl göründüklerini temsil eder ve peptit-reseptör etkileşimlerinin ayrıntılı bir görünümünü verir. Roth laboratuvarı, mutant reseptörlerin tasarımına rehberlik etmek için Xu laboratuvarı tarafından çözülen yapıları kullandı ve ardından bu reseptörleri, reseptör sinyallemesini nasıl değiştirdiklerini belirlemek için hücrelerdeki biyokimyasal analizlerde test etti. Bu etkileşimleri anlamak, opioid reseptör alt tipleri için seçici olan ilaçları tasarlamak ve ayrıca geleneksel opioidlerden daha yararlı olabilecek belirli sinyal sonuçları üretmek için kullanılabilir.

Makalenin ilk yazarı PhD adayı DiBerto: "Bu işbirliği, dört opioid reseptörünün tamamının korunan veya paylaşılan aktivasyon ve tanıma mekanizmalarını ve ayrıca alt tiplere özgü ilaçlar için kullanılabilecek peptit tanıma farklılıklarını ortaya çıkardı. Bunlar alanı daha ileriye taşımak için ihtiyaç duyulan bilgiler." dedi.

Önceki araştırmalar, opioid reseptörlerinin aktif durum yapılarının yalnızca fentanil ve morfin gibi ilaçların birincil hedefi olan mu-opioid reseptör alt tipi için göstermiştir. Bu çalışmada ise şu anda kullanılan ilaçlar geliştirilirken var olmayan kriyoEM teknolojisi sayesinde, G protein efektörleri ile kompleks halinde agoniste bağlı reseptörler gösterilebilmiştir.

Roth: "Daha iyi bir opioid üretmek istiyoruz. Bunun için burada saptadığımız temel moleküler bilgiler çok önemli." diye ekledi.