Çoğu `Patojenik` Genetik Varyantın Hastalığa Neden Olma Riski

Genetik bir testte olumlu bir sonuç aldığınızı düşünün. Doktor size"patojenik genetik varyant" veya meme kanseri veya diyabet gibi bir hastalığa yakalanma şansını arttırdığı bilinen bir DNA dizisine sahip olduğunuzu söyler. Ama bu ihtimal tam olarak ne kadardır? %10, %50 ya da %100’mü? Şu anda bu, cevaplanması kolay bir soru değil.

Mount Sınai Icahn Tıp Fakültesi'nden araştırmacılar bu ihtiyacı karşılamak için, iki büyük biyolojik bankada depolanan binlerce kişiye ait DNA dizilerini ve elektronik sağlık kayıt verilerini analiz etmişlerdir. Genel olarak, patojenik bir genetik varyantın hastalığa neden olma olasılığının nispeten düşük, yaklaşık %7 kadar olduğunu keşfettiler. Bununla birlikte, bazı varyantların ( meme kanseri ile ilişkili olanlar gibi) hastalık oluşturmak için çok çeşitli risklerle bağlantılı olduğunu da saptamışlardır. JAMA'da yayınlanan sonuçlar gelecekte bu varyantlarla ilişkili risklerin yorumlanma şeklini değiştirerek doktorları yönlendirebilmektedir.

Genetik ve Genomik Bilimler doçenti Dr. Ron Do, "Bu çalışmanın temel amacı, bilinen hastalığa neden olan genetik varyantların bireyin hastalık riski üzerindeki etkisini niceliksel olarak değerlendiren yararlı, gelişmiş istatistikler üretmekti" demiştir. Son 20 yılda, bilim adamları çeşitli hastalıklara neden olabilecek yüz binlerce varyant keşfetmiş olsa da her gen varyantı için gerçek riski tahmin etmek veya istatistiğini tutmak zordur. Şimdiye kadar, tahminlerin çoğu daha küçük çaplı ve az sayıda konuyu kapsayan çalışmalara dayanıyordu. Ancak rastgele seçilmiş büyük gruplarda yapılmamış çalışmalar varyantlara bağlı risk konusunda abartılı tahminlere neden olabilmekte.

Bu çalışmada araştırmacılar, 72.434 kişinin büyük ölçekli DNA dizileme verilerini 37.780 bilinen varyant için araştırıp ve ardından her bireyin sağlık kayıtlarını karşılık gelen bir hastalık teşhisi için tarayarak konuyu ele almışlardır. Kapsamlı aramaya Mount Sınai BioMe® Biobank programından 29.039 ve İngiltere Biobank'ın bir parçası olan 43.395 katılımcı dahil olmuştur.

Çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri'nde (USE) Ian S. Forrest tarafından yönetilmiştir. Forrest, "Çalışma fikri bir beyin fırtınası oturumundan çıktı. Dr. Do ve ben hastalık riskini sınıflandırmak için daha iyi bir sistem ihtiyacını tartışıyorduk. Şu anda varyantlar patojenik 'veya 'iyi huylu' gibi geniş kapsamlı etiketlerle sınıflanıyor oysa klinik tecrübelerime göre bu sınıflamalarda çok fazla gri alan var. DNA dizisi verilerini elektronik sağlık kayıtlarına bağlayan biyobankların bu ihtiyacı gidermek için eşsiz bir fırsat olduğunu fark ettik." demiştir.

İlk sonuçlar, veri kümelerindeki 157 hastalığın, USE destekli bir veribankası olan ClinVar tarafından "patojenik" olarak tanımlanan 5.360 varyantla veya biyoinformatik algoritmalar tarafından tahmin edilen "işlev kaybı" ile bağlantılı olabileceğini göstermiştir. "Penetrans" veya bir varyantın hastalık tanısı ile bağlantılı olma olasılığı ortalama % 6,9 gibi düşük bir orandaydı. Benzer şekilde, varyantı olmayan bir bireye göre varyantı olan bir birey için hastalık riskindeki artışı tanımlayan ortalama risk farkı da düşüktür.

Forrest "Başlangıçta sonuçlar beni şaşırttı, saptadığımız riskler beklediğimden daha düşüktü. Bu sonuçlar, bu varyantların risklerini nasıl sınıflandırmamız gerektiği konusunda sorular ortaya çıkardı." demiştir. Bu sonuçlara rağmen, bazı genetik varyantlarla ilişkili riskler yüksek kalmıştır. Örneğin, meme kanseri genleri BRCA1 ve BRCA2'NİN patojenik varyantlarının her ikisi de ortalama %38 penetransa sahipti ve bireysel varyantlar %0 ile %100 arasına düşüyordu. Diğer sonuçlar, biobank verilerini kullanmanın diğer avantajlarını göstermiştir.

Bir örnekte, araştırmacılar, tip 2 diyabetin bazı formları ve meme ve prostat kanserleri gibi yaşa bağlı bozukluklarla ilişkili bireysel varyantların risklerini hesaplayabilmişlerdir. Ortalama olarak, bu varyantların penetrasyonu 70 yaş üzerindeki bireyler için yaklaşık %10 iken, 20 yaşından büyükler için yaklaşık %8’di.

Ekip ayrıca, bazı varyantların varlığının bir bireyin etnik kökenine bağlı olabileceğini buldu ve özellikle Avrupa kökenli olmayan bireylerde bulunan 100'den fazla varyantı tanımlamıştır. Son olarak, yazarlar, çalışmanın bildirdiği risklerin azımsanmış veya abartılmış olabileceğine dair birkaç potansiyel yoldan da söz etmiştir. Dr. Do, "Daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulurken, bu çalışmanın sonunda doktorlara ve hastalara daha kesin tanı koymak için ihtiyaç duydukları doğru ve doğruya çok yakın bilgi sağlama yolunda iyi bir başlangıç olduğunu düşünüyoruz" demiştir.