Dual Biyobelirteçler Servikal Kanser Taramasını Geliştiriyor

Biyobelirteçler ve biyobelirteç teknolojisi, kanser teşhisini geliştirmek, biyofiziksel özelliklerin sınıflandırılmasına yardımcı olmak ve tedaviye yanıt prognozu ve tahmini sağlamak için kullanılmıştır.

Günümüzde laboratuvarlar biyobelirteç teknolojisini servikal kanser taramasını ve hasta yönetimini geliştirebilecek yeni klinik bilgiler sağlamak için de kullanıyor. Yeni çalışmalar, belirli biyobelirteçlerin yüksek servikal hastalık riski altındaki kadınların daha hassas ve etkin bir şekilde belirlenmesini sağlayabildiğini, etkin bir triyaj stratejisi sağlayabildiğini ve bireysel hasta bakımı için sonraki adımlarla ilgili klinik kararların yönlendirilmesine yardımcı olabildiğini göstermiştir.

Kanserde Biyobelirteçler

Biyobelirteçler, hastalığın onlarca yıl boyunca farklı evrelerde değerlendirilmesi ve yönetiminin geliştirilmesinde önemli bir rol oynamıştır. En iyi bilinen kanser biyobelirteçlerinden biri olan prostat spesifik antijen (PSA), prostat kanseri teşhisi ve taraması için FDA onayı alan ilk biyobelirteç olmuştur. O günden bu yana moleküler biyolojide yaşanan teknolojik gelişmeler ve yüksek çıktılı sekanslama, biyobelirteçlerin kanser teşhisi ve yönetimindeki katkısını önemli ölçüde artırmıştır.

Bu bilimsel gelişimin en iyi karşılandığı alan, düşmanın ortadan kaldırılmasını mümkün kılan birkaç kanser türünden biri olan servikal kanser taraması olmuştur. Geçtiğimiz birkaç on yılda büyük ilerlemeler kaydedilirken, ilk olarak Pap sitolojinin getirilmesi ve daha yakın zamanda yüksek riskli insan papilloma virüsü (HPV) saptama testleri ile biyobelirteç bazlı sitolojideki yeni gelişmeler, morfolojik olarak görünür olmayabilen hücresel seviyede gerçekleşen değişimlerle ilgili yeni ve erken bilgi sağlayarak risk sınıflandırmasında devam eden bir zorlukla mücadele etmektedir.

Bir biyobelirteç testi sonucunun sağladığı ek bilgiler, hasta yönetim kararlarını etkileyebilecek bilgiler sağlanmasına yardımcı olan yüksek hastalık riskini işaret edebilmektedir.

Bir kadında hastalık varlığı riskiyle ilgili anlamlı bilgiler elde etmek için, molekül bazlı servikal kanser tarama stratejileri tek başına HPV DNA testlerine veya bir HPV ve Pap sitoloji (ko-test) kombinasyonuna dayanabilmektedir. Klinik kılavuzlar, diğer yüksek riskli HPV genotipleri için bir pozitif sonuca kıyasla, iki en yüksek riskli HPV genotipleri HPV 16 veya HPV 18’den biri için tarama sonuçları pozitif olduğunda genellikle farklı bir hasta yönetimi yolu kullanılmasını önermektedir. Ayrıca, bazı durumlarda ko-test senaryosu, örneğin bir hastanın yüksek riskli HPV için pozitif iken normal sitolojiye sahip olması gibi görünürde farklı sonuçlar verebilmektedir.

Biyobelirteç bazlı sitoloji, HPV enfeksiyonlarının servikal dokuyu dönüştürme biçiminin doğası sayesinde ilave bilgiler sağlayabilmektedir. Tüm servikal kanser vakalarının %99’unda HPV tespit edilmektedir, bu durum bu virüsün servikal kanserin temel nedeni olduğunu göstermektedir. 150’den fazla farklı HPV türü olmasına rağmen bunların yalnızca bir kısmı yüksek servikal hastalık riski teşkil etmektedir. Bir HPV enfeksiyonu olan kadınların çoğu virüsü doğal yollardan temizleyecektir ancak kadınların bir kısmında virüs kalıcı olabilmekte ve zaman içinde kanser öncüllerine veya kansere dönüşebilmektedir. Klinik laboratuvarların ve klinisyenlerin geçici bir HPV enfeksiyonuna sahip olma ihtimali daha yüksek olan kadınları prekanseröz değişimler yaşayabilen kadınlardan ayırt edebiliyor olması çok önemlidir.

Tanı Çelişkisi

Servikal kanserlerin neredeyse tamamı 14 yüksek riskli genotiple ilişkili iken, HPV16 ve HPV18, servikal kanserlerin ve prekanseröz lezyonların yaklaşık %70’ine neden olan en yüksek riskli iki türdür. HPV enfeksiyonları popülasyonda çok yaygındır, ancak her HPV-pozitif kadında servikal kanser gelişmez.

Günümüzde kadınları farklı risk seviyelerinde kategorize etmek için Pap sitoloji ve HPV genotipleme bilgileri kullanılmaktadır. Görünürde çelişkili sonuçlar içeren vakalar nadir değildir ve bir yönetim çelişkisine neden olabilir: kolposkopi gibi bir takip veya girişim yapılmalı mıdır? Her ikisinin de potansiyel sonuçları vardır. Klinisyenler, test tekrarından önce bir yıla kadar beklenmesi istenen hastaları kaybetmekten endişe duyabilmektedir. Beklemeyle geçen süre aynı zamanda teşhis koyulamamasına veya hastalığın ilerlemesine neden olabilmektedir. Kolposkopinin nispeten güvenli olduğu düşünülse de bu prosedür gereksiz olabilmekte ve hastaların fizyolojik sağlığı ve üreme sağlığı üzerinde negatif bir etki bırakabilmektedir.

İkili biyobelirteç kullanımı, bu çelişkiye daha invaziv prosedürlere gerek duyulmadan bir çözüm sunmaktadır. Çünkü iki biyobelirteç birlikte moleküler alterasyonların varlığını işaret etmekte ve bu alterasyonlar, HPV enfeksiyonlarının servikal dokuları prekanseröz lezyonlara dönüştürme faaliyetlerine başlamış olabileceğini göstermektedir.

HPV Enfeksiyonlarının Transformasyon Biyolojisi

p16 ve Ki-67 biyobelirteçlerinin aynı hücre içinde aynı anda birlikte eksprese edilmesi, servikal hücrelerdeki HPV’nin tetiklediği moleküler değişiklikleri ortaya koymakta ve onkojenik aktivite gerçekleştiğini göstermektedir.

p16 tümör baskılayıcı bir proteindir ve morfolojik H&E yorumlamasıyla birlikte servikal biyopsi numunelerinin yorumlanmasına yardımcı olarak tavsiye edilen tek biyobelirteç olarak belirlenmiştir. Ancak servikal sitoloji numunelerinde doku yapısı bulunmadığından ve bazı durumlarda metaplastik ve endoservikal hücrelerde de p16 ifade edilebildiğinden, sitoloji numunelerinde yalnızca tek bir biyobelirteç kullanmak sınırlı bir fayda sağlamaktadır.

Ki-67, iyi bilinen bir hücre proliferasyon belirtecidir. Normal hücrelerde p16 ve Ki-67 birbirini dışlamaktadır. Ancak transforme olan bir HPV enfeksiyonu hücre döngüsünün kısıtlamalarını kaldırarak hem p16 hem de Ki-67’nin birlikte ifade edilmesine neden olmaktadır. İki belirtecin aynı hücrede tespiti, HPV’nin tetiklediği onkojenik dönüşüm sürecinin başlamış olduğunu ve çok daha yüksek bir yüksek dereceli servikal hastalık ihtimaliyle ilişkili olduğunu göstermektedir.

Bu iki biyobelirteç, servikal prekanserin tespiti için uygun bir hassasiyet ve özgüllük dengesi sağlamaktadır. Triyajda hücre seviyesinde değişimler aramak için p16 ve Ki-67 biyobelirteçlerinin kullanımının HPV-pozitif kadınların triyajında Pap sitolojiye (%86,5 ve %66; p<0,0001) kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek hassasiyet sergilediği gösterilmiştir.

Ayrıca yine bu belirteçlerin kullanımı, özellikle p16/Ki-67 dual-boyalı sitoloji ile Pap sitoloji kıyaslandığında hastalığı tespit edememe riskinin yarı yarıya azaltılmasını sağlayabilmektedir.

Çok merkezli, prospektif, kayıtsal IMPACT (primer tarama ve kolposkopi triyajını geliştirme) araştırması dahil olmak üzere servikal tarama için p16/Ki-67 dual-boyalı sitoloji kullanımını destekleyen birçok çalışma bulunmaktadır. IMPACT araştırması dual boyalı biyobelirteç teknolojisini farklı yönetim kararlarına neden olan, klinisyenlerin karşılaştığı yaygın tarama senaryolarında bir triyaj testi olarak değerlendirmiştir. Araştırmada yaşları 25 - 65 arasında değişen, 32 klinik çalışma bölgesinde rutin servikal kanser taramasından geçen yaklaşık 35.000 kadın kaydedilmiştir (yayınlanması bekleniyor).

Mart 2020’de FDA, IMPACT araştırmasının verilerine istinaden ilk ticari dual boyalı biyobelirtecin servikal kanser taramasında kullanımını onaylamıştır (CINtec PLUS Sitoloji, Roche Diagnostics). Test, hastanın klinisyenin ofisine tekrar gelmesini gerektirmeyen bir Pap sıvı bazlı sitoloji testi veya HPV tarama testi için toplanan numune ile gerçekleştirilmiştir.

İkili Boyama ve Risk Sınıflandırması

Biyobelirteç teknolojisinin servikal sitolojiye uygulanması—hücreleri karakterize etmek için proteinlerde immünositokimyasal boyama— servikal kanser taramasında kilit bir rol oynamaktadır çünkü bu uygulama, Pap sitolojinin bıraktığı boşlukları dolduran objektif, görsel olarak kesin bir kanıt sunmaktadır.

p16/Ki-67 dual boyama pozitif yüksek riskli HPV sonuçları olan hastalar için bir triyaj olarak kullanıldığında prekanser için daha fazla hassasiyet ve geleneksel Pap sitolojiye kıyasla daha iyi bir risk sınıflandırması sağlamaktadır. Dual biyobelirteç boyama hücresel morfolojiden bağımsızdır ve enfeksiyonlarının kendiliğinden iyileşme olasılığı daha yüksek olan hastalara kıyasla hastalık riski daha yüksek olan ve acilen takip edilmesi gereken hastaları daha kesin bir şekilde belirleyebilmektedir. İkili boyama sonucu negatif olan hastaların hastalık riski düşüktür, bu nedenle immün sistemlerine bir enfeksiyonu temizlemek için daha fazla zaman vermek gereksiz tedavi ihtimalini azaltabilmektedir. HPV enfeksiyonlarının aktif biçimde servikal hastalığa dönüşüp dönüşmediğine ilişkin bu bilgilere erişebilmek klinisyenlerin kişisel hasta yönetimini daha kesin biçimde yönlendirebilmesini sağlamaktadır.

Servikal Kanserin Önlenmesinde Açığı Kapatmak

Servikal kanser taramasında gelişmiş biyobelirteç teknolojisinin uygulanması klinisyenlere klinik bakım kararlarını destekleyen, bir HPV enfeksiyonunun moleküler özellikleriyle ilgili bilgiler sağlamaktadır. Bir kadının enfeksiyonu ve bu enfeksiyonun onkojenik dönüşümden geçip geçmediği ile ilgili daha fazla bilgiye sahip olma yeteneği klinik karar almayı doğrudan etkilemekte ve hem klinisyenlere hem de hastalara hasta bakımının sonraki adımlarıyla ilgili daha fazla güven sağlamaktadır.