EBV Enfeksiyonu B Hücreler Üzerinden Nasıl MS Riskini Artırıyor?

Multiple skleroz (MS), beyinde ve omurilikte enflamatuar ve nörodejeneratif değişikliklerle karakterize, santral sinir sisteminin kronik, demiyelizan, immün aracılı bir hastalığıdır. Mevcut kanıtlar, B hücrelerinin MS patogenezi ve progresyonunda merkezi bir role sahip olduğunu düşündürmektedir. Anti-CD20 mAb'ler ile B hücresi azalması, MS'in hem yineleyen hem de ilerleyici formlarında, hastalık aktivitesinin azaltılmasında etkilidir. Beyin omurilik sıvısındaki immünglobulinlerin oligoklonal bantlarının varlığı, MS'in hassas bir biyolojik belirtecidir ve MS aktivitesi, progresyonu ve prognozu ile ilişkilendirilmiştir. İlerlemiş MS'li hastaların beyin zarlarında, üçüncül lenfoid foliküllerde, B hücre agregalarının varlığı saptanmıştır. B hücrelerinin, T hücrelerine antijen sunumu, antikor ve sitokinlerin üretimi yoluyla, MS patogenezine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Bir grup araştırmacı yaptıkları çalışmada, insan dışı bir primat deneysel otoimmün ensefalomiyelit modelinde, EBV ile ilişkili bir lenfokriptovirüsün, B hücrelerinin, proteolize duyarlı bir immünodominant miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) epitopunun yıkıcı süreçlere karşı korumasına olanak sağladığını raporladılar. Bu durum da oto-agresif sitotoksik MHC-E kısıtlı CD8 + CD56 + T hücreleriyle çapraz sunumunu kolaylaştırıyordu.

Araştırmacılar yaptıkları yeni çalışmada ise, bu gözlemleri intakt insan B hücrelerine genişlettiler ve otofajinin önemli bir rolünü tanımladılar. İntakt enfekte edilmemiş ve EBV ile enfekte olmuş insan B hücreleri tarafından MOG sürecinde insan EBV enfeksiyonu ve otofajinin etkisine odaklandılar. Çalışmada in vitro olarak üretilen, insan B hücre dönüşümü ve virüs gecikmesi için bir doku kültürü modeli temsil eden, EBV ile enfekte B lenfoblastoid hücre hatları (B-LCL) kullandılar. EBV enfeksiyonunun, B hücrelerinin APC-ilişkili belirteçlerini arttırdığını ve çapraz sunum mekanizmasını aktive ettiğini buldular. EBV ile enfekte olmuş hücreler, rekombinant insan (rh) MOG'u bağlayabiliyordu ve internalize edebiliyordu. EBV enfeksiyonu rhMOG'nun bozunmasını azaltıyordu, fakat katepsin G'nin artan aktivitesinden dolayı immünodominant epitopları (tahrip edici süreç) sahip MOG peptidlerinin tamamen bozunmasına yol açıyordu. Epitoplar içindeki varsayılan LC3 etkileşim bölgesi (LIR) motifinde arjinin kalıntılarının sitrülinasyonu, immünodominant peptidleri, parçalanmadan (üretken işleme) koruyordu. Otofaji ise doğrudan MOG peptidlerini ve EBV enfeksiyonu ile indükleniyordu.

Araştırmacılar, EBV enfeksiyonunun B hücrelerinde MOG sürecini yıkıcıdan, üretken hale çevirdiğini ve hastalıkla ilgili epitopların CD8 + T hücreleriyle çapraz sunumunu kolaylaştırdığını belirttiler.