Fekal Mikrobiyota Nakli, Melanom Hastalarında Anti-PD-1 Tedavisine Karşı Direnci Aşabilir Mi?

Yapılan çalışmalar programlanmış hücre ölümü proteini 1'i (PD-1) hedefleyen monoklonal antikorlarla (mAb'ler) bağışıklık kontrol noktası blokajının, ilerlemiş melanomlu hastaların yaklaşık %40'ına uzun vadeli klinik faydalar sağladığını göstermiştir. Bilim insanları anti-PD-1 mAb'lere (anti-PD-1) direnci destekleyen tümöre özgü mekanizmalara ek olarak, bağırsak mikrobiyomunun, anti-PD-1'e yanıtların önemli bir tümör-dışsal düzenleyicisi olduğunu belirtmişlerdir. Farelerde, bağırsak mikrobiyomunun bileşimi, anti-PD-1 ve anti-programlanmış ölüm ligandı 1'in (PD-L1) terapötik aktivitesini modüle etmekle birlikte belirli bağırsak kommensallerinin veya fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) uygulanmasının, melanomlu farelerde anti-PD-1 etkinliğini arttırdığı gözlemlenmiştir. Çok sayıda çalışma, kanser hastalarında olumlu bir bağırsak mikrobiyomunun anti-PD-1'e yanıt ile ilişkili olduğunu bildirmesine rağmen, kesin bileşimi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Spesifik olarak melanomda, Actinobacteria (Bifidobacteriaceae spp. ve Coriobacteriaceae spp.) ve Firmicutes (Ruminococcaceae spp. ve Lachnospiraceae spp.) dahil olmak üzere çeşitli filumlara ait anahtar bakteri türleri, kanser hastalarında PD-1'i hedefleyen mAb'lere olumlu yanıt ile ilişkili olmasına karşın farklı çalışmalarda tanımlanan türler arasında sınırlı uyum bildirilmiştir. İleri melanomlu hastalarda mikrobiyom bazlı tedavinin anti-PD-1 direncinin üstesinden gelip gelemeyeceği değerlendirilmemiştir. Bu soruyu ele almak için araştırmacılar, PD-1'e dirençli metastatik melanom hastalarında anti-PD-1 ile birlikte bireysel uzun süreli yanıt veren (R) melanom hastalarından elde edilen FMT'nin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için tek kollu bir klinik çalışma tasarladıklarını bildirmişlerdir.

Mikrobiyom Bileşimi

Çalışmaya Haziran 2018 ile Ocak 2020 arasında 16 melanom hastası kaydedilmiş olmakla birlikte burada sunulan sonuçların 1 Eylül 2020 veri kesimini yansıttığı bildirilmiştir. Kaydedilen 16 hastadan 15'inin FMT ve anti-PD-1 aldığı ve en az birinin yeniden evreleme bilgisayarlı tomografi (CT) taramasına sahip olduğu ve bu nedenle yanıt için değerlendirilebilir kabul edildiği belirtilmiştir. Çalışmada bu kombinasyonun iyi tolere edildiği, 15 hastanın 6'sında klinik fayda sağladığı ve hızlı ve kalıcı mikrobiyota pertürbasyonunu indüklediği gözlemlenmiştir. Yanıt verenler, daha önce anti-PD-1'e yanıt, CD8 + T hücresi aktivasyonunun artması ve interlökin-8 eksprese eden miyeloid hücrelerin azalmış sıklığıyla ilişkili olduğu gösterilen yüksek miktarda takson sergilemiştir. Çalışmanın bulguları, kolonoskopik olarak PD-1 blokajı ile birlikte uygulanan tek bir FMT'nin, yanıt verenlerin bağırsaklarını başarılı bir şekilde kolonileştirdiğini ve ilerlemiş melanomlu bir hasta alt kümesinde anti-PD-1'e birincil direncin üstesinden gelmek için tümör mikro ortamını yeniden programladığını göstermektedir.

FMT’nin, tedaviye yanıt verme konusunda immünolojik bir yeteneği olmasına karşın olumsuz bir mikrobiyota bileşimi sergileyen PD-1'e dirençli melanom hastalarında anti-PD-1'e klinik yanıtları indüklemek için mikrobiyom bileşimini anti-PD-1 etkinliğini destekleyen taksonlara kaydırdığı gözlemlenmiştir. Araştırmacılar tersine, PD-1'e dirençli hastaların çeşitli nedenlerle FMT'ye yanıt vermeyebileceğini, hastanın immün yetmezliği veya tümör immünojenitesi olmaması nedeniyle mikrobiyota bileşiminden bağımsız olarak tümöre yanıt verememe, FMT'de anti-PD-1 tedavi etkinliği için gerekli takson olmaması veya FMT'nin başarılı bir şekilde implante edilememesi dahil alıcı ve anti-PD-1 lehine konakçı mikrobiyotada tedirginlik yaratacağını belirtmişlerdir. Çalışmanın bulguları, mikrobiyal, dolaşımdaki ve intratümoral biyobelirteçleri daha iyi tanımlamak için daha büyük klinik çalışmalarda, melanomun mikrobiyom temelli tedavisinden fayda sağlama olasılığı en yüksek olan hastaları seçmek için daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. Bilim insanları bu tür çalışmaların, birincil dirençli melanom hastalarının bir alt kümesini anti-PD-1 tedavisine yanıt veren hastalarına dönüştürebilen bir bakteri konsorsiyumunun belirlenmesine yol açacağını umut ettiklerini belirtmişlerdir.