Hemofili Karaciğer Fibrozisin Gelişimini Yavaşlatır Mı?

Hemofili, pıhtılaşma faktörü VIII (hemofili A) veya IX'un (hemofili B) eksikliğinden kaynaklanan, X'e bağlı resesif bir kanama bozukluğudur. 1960'lardan önce, ağır hemofili A hastalarının prognozu sadece 11 yıl ya da daha azdı. Daha sonra taze‐dondurulmuş plazma, kriyopresipitat ve son olarak plazmadan elde edilen pıhtılaşma faktörü konsantrelerinin ortaya çıkması, hemofili hastalarının yaşam süresi ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirmiştir. Buna karşılık tedaviler nediniyle HCV ve HIV salgını ortaya çıkmış ve 1989'da HCV'nin keşfine kadar, pıhtılaşma faktörü ürünleri ile tedavi edilen neredeyse tüm hemofili hastalarının HCV ile enfekte edildiği ortaya çıkmıştır.

HCV'nin klinik sunumu kompanse siroz ve hepatoselüler karsinom gelişimi ile fibrozise ilerleyebilen kronik karaciğer hastalığı ile karakterizedir. Hemofili hastalarında HCV enfeksiyonunu takiben karaciğer hastalığının diğerlerinden daha iyi huylu göründüğü bildirilmiştir. Doğrudan etkili anti-virallerin kullanılmasından önce, HCV enfeksiyonunun hemofili hastalarında en önemli ölüm nedenlerinden biri olduğu göz önüne alındığında bu beklenmeyen bir durumdur. HCV ile enfekte olmuş hemofili hastaları ile kanama bozukluğu olmayan HCV ile enfekte olan hastalar karaciğer fibrozisinin histolojik şiddeti açısından kaşılaştırılmış ve hemofili hastalarında histolojik enflamatuar aktivite ile fibrozis skorları anlamlı derecede düşük görülmüştür.

Yapılan yeni bir çalışmada, bir fare hemofili A modelinde kimyasal olarak indüklenmiş karaciğer fibrozisinin ilerleyişi araştırıldı.

Çalışma, normal faktör VIII düzeyleri olan 12 kontrol faresi (K) ve faktör VIII düzeyi <%1 olan 12 hemofili faresi (H) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Her bir grup, içme sularına karaciğer fibrozisini indükleyen bir organosülfür bileşiği olan tiyoasetamid karıştırılan(200 mg TAA /L; K‐TAA ve H‐TAA) ya da karıştırılmayan (K‐ H20 ve H‐H2O) alt gruplara ayrılmıştır. Farelere, sıcaklık kontrollü (12 saatlik ışık döngüsü ile) ve içinde yiyecek ve su bulunan bir ortam sağlanmıştır. Hemofili gruplarında, yaralanmaları önlemek için fareler birbirinden ayrı tutulmuştur. Uygulanan TAA'nın tam dozunu belirlemek için, farelerin tükettiği su miktarı ve ağırlıkları haftalık olarak izlenmiştir. 25 hafta sonra, fareler incelenmiş ve karaciğerleri toplanmıştır. Üç hemofilik fare (ikisi H‐H2O grubunda; biri H‐TAA grubunda iken) dış kanamalardan 25 haftadan önce beklenmedik bir şekilde ölmüş ve analize dahil edilmemiştir.

Hemofili A, Fibrozisi Yavaşlatıyor

Çalışmada toplam RNA, TriPure izolasyon reaktifi kullanılarak donmuş karaciğer dokusundan izole edilmiş, Murin Tip I kollajen alfa a 1 hepatik mRNA ekspresyon seviyeleri, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile ölçülmüştür.

Tüm dönem boyunca ortalama TAA alımı H‐ TAA ve K‐ TAA fareleri için sırasıyla 37,9 mg/kg/gün ve 24 mg/kg/gün olmuştur. Hemofilik fareler, vücut ağırlığı başına tedavi edilen kontrol farelerinden anlamlı olarak daha yüksek bir doza maruz bırakılmıştır.

Tüm TAA ile tedavi edilmiş farelerde önemli köprüleşme fibrozisi gelişmiş,K‐ TAA farelerinde karaciğeri kesen kalın kollajen demetleri, H‐ TAA karaciğerlerinde daha ince ve eksik fibrotik skar bantları gözlenmiştir. Morfometrik analiz, kontrol grubunda (K‐ H20) %0,1 ile karşılaştırıldığında, ortalama %18,7 ile K‐ TAA farelerinde anlamlı fibrozisi doğrulamıştır. H‐ TAA fareleri, kontrollere (H‐ H20) kıyasla (%0,1) önemli fibrozis (%2,9) geliştirmiştir. H‐ TAA farelerinde K‐ TAA grubundan anlamlı derecede düşük bir fibrozis gelişmiştir. Tip I kollajen mRNA konsantrasyonundaki artış, hepatik yıldız hücrelerinin aktivasyonundan kaynaklanan karaciğer fibrozisinin gelişmesinde erken bir olay olarak tanımlanmıştır. Tip I kollajen mRNA miktarı, H‐ TAA ve K‐ TAA grupları arasında anlamlı farklılık göstermiştir.

Araştırmacılar yaptıkları çalışmanın, hemofili A'nın karaciğer fibrozisi gelişimine karşı koruyucu bir etkisi olduğunu gösterdiğini belirtmektedirler. Bu koruyucu role, HSC'lerin aktivasyonunda trombinin oynadığı merkezi rol, doğrudan PAR aktivasyonu veya dolaylı olarak trombosit aktivasyonunun katkıda bulunduğunu düşündüklerini aktarmışlardır.