IL-6 ve TNF-α’nın Foliküler Lenfomadaki Etkisi

En sık rastlanan Hodgkin dışı lenfoma türü olan foliküler lenfoma (FL) heterojen bir klinik davranış sergiler ve mevcut durumda 20 yıla yaklaşan medyan bir genel sağkalım (OS) olmasına rağmen araştırmacılar, takip sırasında sürekli olarak relapslar gözlendiğini ve erken relaps (POD24) ve histolojik transformasyon (HT) nedeniyşe kötü prognoz sağladığını belirtmişlerdir. Sitokinler, hücre sinyali, enflamasyon ve bağışıklık regülasyonu için temel olan salgılanan küçük proteinlerdir. T-hücresi aktivasyonu, enflamatuar sitokinlerden biri olan interlökin 2'nin (IL-2), hücre yüzeyinde IL-2 reseptörlerinin ekspresyonu ve alfa zincirinin (CD25) bir dolaşımda proteaz salınmasına neden olmaktadır. Çözünür interlökin 2 reseptörü (sIL-2R), daha uzun yarılanma ömrü nedeniyle ölçülmesi daha kolay olan bir CD25 parçası olmakla birlikte IL-2'nin T hücresi genişlemesini indükleyerek ve fonksiyonel aktivitelerini koruyarak kanser immünoterapisinin etki mekanizmasında önemli bir rol oynadığı kabul edilmiştir. Bu bağlamda, yakın tarihli bir klinik çalışmada, daha önce programlanmış bir ölüm (PD) 1 veya PD ligand 1 (PD-L1) inhibitörü ile tedavi edilen böbrek hücreli karsinom ve melanomlu hastalarda IL-2'nin rolü umut verici sonuçlar ile araştırılmıştır.

İnterlökin 6 (IL 6), IL-6 alfa reseptörü (IL-6R) ve glikoprotein gp130 tarafından oluşturulan bir dimer ile etkileşime girerek sinyal veren küçük salgılanmış bir glikoproteindir. Bu sitokin için iki sinyal yolu tanımlanmış olup klasik ve trans sinyal yolu, ikincisi proenflamatuar özelliklerini açıkladığı ve terapötik inhibisyona uygun hale getirdiği belirtilmiştir. Ayrıca, yakın zamanda IL-6 ile indüklenen STAT3 veya STAT5 aktivasyonunun, lenfoma hücre soylarındaki fosfoinositol 3-kinaz (PI3K) inhibitörlerine karşı direnci açıklayabileceği bildirilmiştir.

Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), çoğunlukla aktif makrofajlar, T hücreleri ve NK hücreleri tarafından üretilen, çözünür ve membrana bağlı bir formda bulunan proenflamatuar bir sitokindir. Bir antikanser potansiyeli TNF-α 'ya atfedilse de, kanser sağkalım mekanizması olarak yorumlanan kanser hastalarının tümör ve plazma örneklerinde TNF-α reseptör seviyelerinin yüksek sitokin seviyelerin söndürülmesi ile yükseldiği bulunmuştur. Yapılan birçok çalışma, katı ve hematolojik maligniteleri olan hastalarda serum sitokin düzeylerini başlangıç ​​çizgisi özellikleri ve sonuçları ile ilişkilendirmeye çalışmış olup dağınık büyük B hücreli lenfomada (DLBCL), IL-6 ve TNF-α seviyeleri, başlangıç ​​hücresi ve BCL2 ekspresyonu ile ilişkilendirilmiştir.

Foliküler Lenfoma Hastalarında Sitokin Seviyelerinin Belirlenmesi

Araştırmacılar son zamanlarda DLBCL hastalarında sIL-2R, IL-6 ve TNF-a düzeylerini incelemiş ve daha yüksek tümör yükü, düşük tam yanıt (CR) oranı ve daha kısa PFS ve OS ile ilişkilendirmiştir. FL'nin patogenezinde mikroçevrenin belirgin rolü düşünüldüğünde, bu hastalıkta sitokin düzeylerinin araştırılmasına ilgi duyulmaktadır ve sIL-2R, daha düşük bir sağkalım ve daha yüksek HT riski ile ilişkilendirilmiştir. Araştırmacılar, hiçbir çalışmanın IL-6 ve TNF-α 'nın özellikle FL'deki etkisini analiz etmediğini ve bu nedenle, amaçlarının yeni tanı konulan FL hastalarında sIL-2R, IL-6 ve TNF-a düzeylerini belirlemek ve bunların başlangıç ​​özelliklerini, yanıt ve sonuç ile ilişkilendirmek olduğunu ifade etmişlerdir.

FL hastalarının klinik davranışı heterojendir ve sIL-2R seviyeleri FL'deki tümör yükü ve sonucu ile korele edilmiştir. Bununla birlikte, IL-6 ve TNF-α 'nın bu hastalıktaki etkisi belirsizliğini korumaktadır. Yapılan bu çalışmada araştırmacılar 2002-2018 yılları arasında grade 1-3a FL tanısı konan 253 hastayı incelediklerini ve tanı sırasında sIL-2R, IL-6 ve TNF-α serum seviyeleri hakkında bilgilerinin mevcut olduğunu belirtmişlerdir. Çalışmada sınır değerin üstünde sitokin düzeyleri olan hastalarda daha yüksek bir tümör yükü ve daha yüksek riskli hastalık özelliklerinin bulunduğu gözlemlenmiş olup eşik değerinin üzerinde çalışılan sitokinlerin herhangi birinin seviyeleri ve eşik değerin üzerinde daha fazla sayıda sitokinin daha kısa bir PFS ve OS'ye etki ettiği belirtilmiştir. TNF-α seviyeleri, daha zayıf bir PFS için bağımsız bir belirleyicidir ve histolojik dönüşüm veya ikinci malignite riski açısından hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Araştırmacılar FL hastalarında sitokin seviyelerinin belirlenmesinin klinik uygulamada mümkün olduğunu ve yüksek seviyelerin daha yüksek bir tümör yükü ve daha düşük sağkalım ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir.