İleri Solid Tümörlerin Kapsamlı Moleküler Profili : MAST Çalışması

Geçtiğimiz birkaç on yılda kanserin başlaması ve ilerlemesinin itici güçleri olarak kabul edilen moleküler değişikliklerin keşfi kanser tedavisinde devrim yaratmıştır. Moleküler anlayıştaki bu önemli ilerleme hassas tıp adı verilen yeni bir onkoloji paradigmasının ortaya çıkışına yol açmıştır. Kişiselleştirilmiş kanser tıbbının temel amacı, her bir tümörde bulunan özel moleküler değişiklikler için seçici bir hedefli tedavi bulmaktır. Özel moleküler hedefleri baskılama yeteneği, klinik sonlanımları iyileştirerek meme, akciğer, kolorektal kanser ve melanom gibi çeşitli solid tümörlerde bakım standardı haline gelmiştir.

Şu anda gelişen erken klinik çalışma ortamında, biyolojik göstergelere dayanan hasta seçimi çalışmaları değerli bir terapötik seçeneği temsil edebilir. Burada, ileri solid tümörleri olan hastalarda kapsamlı moleküler profillemenin uygulanabilirliğinin ve etkinliğinin araştırıldığı tek merkezli retrospektif bir analiz sunulmaktadır. İlk amaç hedef tedavi ilaçlarının erken klinik çalışmalarına aday hasta seçiminde moleküler profilleme yaklaşımının yararının araştırılmasıdır. İkinci olarak, ileri kanser hastaları için sonraki tedavi seçeneklerinde bu hedefe yönelik tedavilerin standart tedavilere karşı etkisinin araştırılmasıdır. Üçüncüsü, bir Bayes modeli yaklaşımı kullanarak tedavi yararının öngörülmesindeki primer faktörlerin tanımlanmasıdır.

İleri solid tümörü olan hastalar moleküler tedavi için erken faz klinik çalışmalarda moleküler seçime göre ya da çoklu disiplinli moleküler tümör kurulu değerlendirmesine göre seçilmiştir. Primer sonlanım noktası önceki tedaviye (PFS1) göre eşleştirilmiş tedavide (PFS2) 1.3 kat daha uzun progresyonsuz sağkalım görülen hasta oranıdır.

Mevcut her bir genomik rapor, klinik onkoloji, moleküler biyoloji, patoloji, klinik genetik ve biyoinformatik uzmanlarının katıldığı hassas tıp çoklu disiplinli tümör kurulu tarafından haftalık olarak gözden geçirilip tartışılmıştır.

İleri solid tümörü olan toplam 561 hasta, erken faz klinik çalışmalara katılma potansiyeli nedeniyle Ocak 2019'dan Nisan 2020'ye kadar INCLIVA Hassas Tıp Birimine sevk edilmiştir. 257 hasta özelleştirilmiş NGS paneli ile test edilirken, 25 hasta çalışma protokolü uyarınca NGS transkriptomik paneli ile merkezi olarak analiz edilmiştir. 231 hastada tatminkar testler yapılabilmiştir. 63 hasta analizden çıkarılmıştır; 60'ı metastaz olmadığından adjuvan/neoadjuvan tedavi için klinik araştırmaya alınmış ve diğer üçü immünoterapiye uygun bulunmuştur. Sonunda çalışmaya 98 hasta dahil edilmiştir.

En sık görülen tümör tipleri jinekolojik (n = 25), akciğer (n = 22), meme (n = 22), sindirim (n = 15) ve baş boyun kanserleri (n = 8) olmuştur.

32 hastada (%32,6) bir hedef saptanabilmiştir. Hastaların %38'inde DNA onarım yanıt yolunda bir değişiklik saptanmıştır, bunu PIK3CA mutasyonları (%28), FGFR değişiklikleri (FGFR2 mutasyonları %3, FGFR gen füzyonu %9), MET aktivasyonları (%9.4), ERBB ailesi yolu değişiklikleri (ERBB2 %6, ERBB4 %3) ve PTEN mutasyonları (%3.1) izlemiştir.

Tüm moleküler bulgular haftalık moleküler tümör kurulunda tartışılmış ve daha sonra moleküler çalışmalara, yeni immünoterapötik stratejilere veya moleküler değişikliklere uygun standart tedavilere yönlendirilmiştir. Hastalar çoğunlukla yeni endikasyonlar için geliştirilen PIK3CA, AKT, FGFR, Check-1, MET, HER2 ve PARP inhibitörlerine ait protokollere dahil edilmiştir.

PFS2, moleküler eşleşmeli olan ve olmayan hastalar için karşılaştırılmıştır. Moleküler profillerine göre eşleştirilmiş tedavi alan hastalarda, tedavisi eşleşmeyen hastalardan (2.76 ay) daha yüksek bir medyan PFS2 (6.47 ay) saptanmıştır.

PFS2/PFS1 oranı ≥1.3 olan hasta oranı moleküler eşleşmeli grupta %33 iken, kontrol grubunda yalnızca %7.9 olmuştur. Tedavi tipi ile PFS oranı arasındaki ilişki Fisher kesinlik testinde anlamlı bulunmuştur.

Tüm hastalarda RECIST1.1'e göre yapılan yanıt değerlendirmesinde standart tedavi grubundaki hastaların %63.6'sında ve deneysel tedavi grubundaki hastaların %31.3'ünde progresyon gözlenmiştir.

Sonuç olarak, bu çalışma özelleştirilmiş bir NGS panelinin sonuçlarını değerlendirmede kurumsal moleküler tümör kurulunun önemini göstermektedir. Bu süreç, mevcut tedavilerin seçimini optimize ederek hastalık kontrolünü iyileştirir. Bu yaklaşımı doğrulamak ve ilaca erişimi artırmak için prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.