İmmünoterapilerdeki Tümör Direncini Artıran Yeni Bir Yolak Keşfedildi

Son zamanlarda, immünoterapi, bağışıklık sistemini koruyarak ya da aktive ederek kanseri kontrol etme potansiyelini göstermiştir. Sitotoksik-T-lenfosit ile ilişkili protein 4 (CTLA-4) veya programlanmış hücre ölüm proteini 1'e (PD-1) karşı bağışıklık kontrol noktası antikorlarının, çeşitli kanserlerde etkili terapötik yaklaşımlar olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu tedaviler ile sadece bir hasta alt grubu kalıcı yanıtlar göstermektedir ve hastaların neredeyse %70'i çoğu tümör tipi için tek ajan stratejilerine cevap vermemektedir.

Bu tedavilere bağışıklık direncinde rol oynayan birçok mekanizma vardır. İn vivo olarak tümör hücrelerinin immün yanıttan kaçmasına izin veren en önemli faktör, intratümor immünsupresif mikro-çevredir. Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) klasik olarak kan basıncını, elektrolitleri ve sıvı homeostazını düzenleyen dolaşımdaki veya hormonal bir sistem olarak bilinir. Klasik RAS birkaç bileşenden oluşur. Bunlar hepatik kökenli prekürsör anjiyotensinojen (AGT), renal olarak sentezlenmiş renin, pulmoner bağlı anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve fizyolojik olarak aktif peptit anjiyotensin II’dir (AngII). Anjiyotensin II, AngII reseptörleri olan, AngII tip 1 reseptörüne (AT1R) ve AngII tip 2 reseptörüne (AT2R) bağlanarak etkilerini ortaya çıkaran önemli bir biyoaktif RAS peptididir. Bununla birlikte efektör fonksiyonlarının çoğu AT1R tarafından yönlendirilir. Bu sistemik RAS'a ek olarak, AngII, böbrek, kalp, damar, pankreas ve adipoz doku gibi çeşitli organ sistemlerinde yerel dokularda alternatif yollarda da üretilebilir. AngII aşırı üretimi, ateroskleroz, diyabetik nefropati ve retinopati gibi kronik hastalıkların gelişiminde önemli bir rol oynar.

İmmünoterapinin Etkililiğini Artırabilir

Bir grup araştırmacı yaptıkları çalışmada, 4T1 ve CT26 singenik fare tümör modellerini kullanarak tümör mikroçevresindeki lokal AngII'nin tümör hücrelerinin immün kaçışına dahil olduğunu ve bir AngII sinyal blokajının immünoterapiyi kontrol etmek için duyarlılaştırılmış tümörleri içerdiğini tespit ettiler. Ayrıca, bir AngII sinyal blokajı, tümörün immünsupresif mikro-ortamını tersine çevirdi ve hipoksik fare kanseri hücrelerinde immün aktifleştirici bir sitokin profilini güçlü bir şekilde tetikleyen anjiyotensinojenin (AGT, bir AngII) ekspresyonunu inhibe etti. Daha önemlisi, bulgularda bir kontrol noktası tıkanması ile birleştirilmiş AGT susturmanın dirençli tümörlerde radyoterapi etkisi yarattığı tespit edildi.

Araştırmacılar çalışmalarının, lokal AngII'nin tümör immünosüpresif bir mikro-ortam oluşumunda önemli bir rol oynadığını gösterdiğini ve bu yolağın bloke edilmesi ile kontrol noktası immünoterapisine karşı tümör duyarlılığının artırabileceğini gösterdiklerini belirttiler. Bulgularına dayanarak araştırmacı ekip bir AngII sinyal engelleyicisinin ve bir immün kontrol noktası blokajının kombinasyonunun, mevcut kontrol noktası immünoterapisine tümörlerin tepkilerini iyileştirmek için umut verici bir strateji olabileceğini ileri sürdüler.