Karşılıklı Dışlama Modeli: Mikrosatellit Kararsızlığı ve Homolog Rekombinasyon Eksikliği

Genomik kararsızlık, genomik değişiklikleri biriktirme eğilimini ifade eder. MSI-Yüksek (MSI-H) tümörler, hipermutasyonu tetikleyen bir uyumsuzluk onarım eksikliği ile karakterize edilirken, HRD tümörleri, heterozigotlukta genomik kayıp (gLOH) ile sonuçlanan genomik lezyonlar sergiler. Bu mekanik farklılıklar, bağışıklık kontrol noktası blokajının genellikle MSI-H tümörlerinde etkili olduğu ve PARP inhibisyonunun HRD tümörlerinde yanıt ile bağlantılı olduğu tedavi stratejileri için kritik çıkarımlara sahiptir. Çalışmada, genomik kararsızlığın bu iki mekanizması arasındaki birlikte oluşma veya karşılıklı dışlama modellerini araştırıldı.

Çalışmada, eksonları kodlayan ve 465 gene kadar intronları seçen 130.000’den fazla tümör üzerinde kapsamlı genomik profilleme gerçekleştirildi. MSI 114 lokus üzerinde belirlendi ve yüksek gLOH (≥% 14) HRD yerine kullanıldı (PMID: 27908594)

Bu kohortta, HRD en çok üçlü negatif meme ve fallop tüpü kanserlerinde yaygın olduğu ve cilt nöroendokrin kanserleri gibi kanserlerde olmadığı saptandı. HRD, homolog rekombinasyon (HR) yol genlerinin monoallelik kaybı ile değil, bialelik kaybı ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu ortaya çıktı. Yüksek MSI ise en sık endometriyal ve ince bağırsak kanserlerinde bulunmuş, fallop tüpü kanserleri ve GIST gibi kanserlerde bulunmamıştır. MSI-H tümörleri ve HRD tümörleri birbirini dışladı (MSI-H tümörlerinin% 6.5'i HRD'ye karşılık MSI-H olmayan tümörlerin% 25.7'si; OR = 5.0; p <1e-108).

Çalışma sonuçları, yüksek MSI ve HRD olaylarının, tümör tipleri arasında karşılıklı olarak dışlandığını gösteriyor, bu da bu genomik kararsızlık mekanizmalarının birlikte ortaya çıkmasının evrimsel olarak dezavantajlı olabileceğini düşündürüyor. Yüksek gLOH, HR yolu genlerinin bialelik kaybı ile ilişkili ve HRD için bir vekil olarak kullanımını destekliyor. HRD ve MSI-H arasındaki genomik farklılıklar, hedeflenen terapötiklere farklı duyarlılığın temelini oluşturabilir.