Yandex Metrica
MENÜ
arama yap

KLL Yapbozunda Bir Parça Daha Bulundu

05 Aralık 2016

Kronik lenfositik lösemi (KLL) ileri yaşta en sık rastlanan lösemilerden biridir. Hastalık olgun B lenfositlerin periferik kan, kemik iliği ve lenfatik organlarda birikimi ile karakterizedir. Lösemik hücreler hem spontan hem de anti-lösemik ilaçlar ile indüklenen apoptozise karşı dirençlidir. Bu durum artmış anti-apoptotik gen benzeri BCL2 ya da MCL1 ile azalmış proapoptotik proteinler ile ilişkilidir. Bu anormallikler gen mutasyonları ve post-transkripsiyonel bozuklukların neden olduğu uygunsuz gen ekspresyonları ya da mezenkimal stromal hücreler, hemşire hücreler (NLC), T-lenfositler ve diğerlerinin birleşik mikroçevresel prosurvival sinyalizasyonunun sonucu olarak ortaya çıkıyor olabilir.

Mikro RNA’lar (miRNA) posttranskripsiyonel düzeyde gen ekspresyonunu düzenlerler ve tüm biyolojik süreçlerde anahtar rol oynarlar. miRNA’lar onkogenezis ve tümör süpresyonunu düzenleyerek onkogenezise katkıda bulunurlar. Ayrıca miRNA ekspresyon paterninin elçi RNA (mRNA) ekspresyonu ile kıyasla kanser hücrelerini daha iyi tanımladığını kanıtlanmıştır. Bu yüzden mRNA’nın muhtemel olarak tanısal, prognostik ve prediktif bir etken kullanılması mümkün olabilir.

Kanserde miRNA ekspresyonu bozulmuştur. Vücut sıvılarında miRNA düzeylerinin ölçülmesi genellikle tümör hücrelerinin ekspresyonlarını yansıtmaktadır. Lösemide bununla birlikte lösemik ve non-lösemik hücrelerin her ikisi de periferik kanda dolaşan miRNA ekspresyon profilini oluşturmaktadır. Hücre dışı miRNA havuzuna olan bu katkı, proliferasyon ve sağ kalımı artıran belli mikro çevresel sinyallere neden olabilmektedir.

Polonya’dan bir grup araştırmacı KLL hastalarında T hücre ve B hücre gelişiminin spesifik evreleri ile en çok ilişkili dolaşan miRNA’ların ekspresyonunu değerlendirmeyi amaçlayan bir çalışma yaptılar. Araştırmacılar çalışma sonuçlarının hastaların klinik ve biyokimyasal özellikleri ile olduğu kadar sitogenetik ve moleküler prognostik etkenlerle de ilişkili olduğunu belirttiler.

Araştırmacılar 22 KLL hastasının periferik kan serumlarında B ve T lenfositlerin aktivasyonu ve farklılaşması ile ilişkili 84 miRNA’nın ekspresyonu için analizde T-PCR’yi kullandılar. Sonuçları en önemli prognostik faktörlere göre analiz ettiler. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında KLL hastalarında test edilen miRNA’ların genel ekspresyonunun daha düşük olduğunu buldular. Sadece miR-34a-5p, miR31-5p, miR- 155-5p, miR-150-5p, miR-15a-3p ve miR-29a-3p daha yüksek düzeyde eksprese ediliyordu. KLL hastalarında gözlemlenen ekspresyon bozuklukları B ve T lenfositlerin her ikisinin farklılaşması ve aktivasyonu ile ilişkili miRNA’ları içermekteydi. Tüm fonksiyonel miRNA grupları için en önemli ayırt edici faktörler trizomi 12, CD38 ekspresyonu, B2M düzeyi, WBC ve NOTCH1 gen mutasyonuydu. T lenfositlerle ilişkili miRNA’ların ekspresyonu ile prognostik faktörler arasındaki korelasyon onların lösemik mikro çevredeki destekleyici fonksiyonunu gösteriyordu.

Çalışmada konu ile ilgili daha büyük bir hasta grubu ile yapılacak bir çalışmanın dolaşımdaki miRNA’ların hücre içi etkileşimlerdeki kilit rolünün tanımlanması için önemli olduğunu belirtildi. Bu tür bir çalışmanın mikro çevre hedefli tedavilerin tasarlanması için çok önemli olduğunun altı çizildi.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Agata A. Filip et al. Expression of circulating miRNAs associated with lymphocyte differentiation and activation in CLL—another piece in the puzzle, Ann Hematol DOI 10.1007/s00277-016-2840-6

B Hücreli Lenfomada CAR-T Hücresi Tedavileri İncelendi

18 Ekim 2019

B hücreli Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) en sık görülen hematolojik malignitedir. Kemoimmünoterapideki gelişmelere rağmen, önemli sayıda hasta relaps-refrakter hastalık geçirmektedir. Anti-CD19 kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi terapisi, refrakter B-hücreli NHL'nin üstesinden gelmek için en umut verici ve etkili tedavi olarak kabul edilmektedir. Önemli çalışmalardan elde edilen umut verici sonuçlara dayanarak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi ve Avrupa İlaç Ajansı, relaps / refrakter diffüz büyük B hücreli lenfoma için anti-CD19 CAR T-hücresi tedavisini onayladı. Bununla birlikte, optimal toksisite yönetimi, CAR T-hücresi tedavisinden sonra relaps / refrakter hastalığın üstesinden gelme ve CAR-T üretim platformunun iyileştirilmesi de dahil olmak üzere, çözüm bekleyen bazı tartışmalı konular vardır. Kemorefraktor B-hücreli NHL'li hastalarda karşılanmayan tıbbi ihtiyaçlar halen mevcuttur. CAR T-hücresi tedavisi, kemorefraktor B-hücreli NHL'yi yenebilecek bir oyun değiştirici olabilir ve daha fazla klinik gelişme vaadetmektedir. Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) en sık görülen hematolojik malignitedir ve revize WHO sınıflamasına göre yaklaşık 70 histolojik alt tipe ayrılmıştır. Bunlar arasında, diffüz B hücreli lenfoma (DLBCL) en sık görülen alt tiptir ve agresif bir klinik seyir gösterir.

Kemoterapi rejimlerinin iyileştirilmesi ve anti-CD20 monoklonal antikoru olan rituximab'ın tedavi şemasına girmesi, son yıllarda DLBCL'li hastaların prognozunu iyileştirmiştir. Halen, yeni tanı almış DLBCL hastalarının yaklaşık %50-60'ı, rituksimab ile kombinasyon halinde siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizolon (CHOP) tedavisi ile tedavi edilmektedir. Bununla birlikte, bir kez refrakter hastalık haline geldiğinde, hastalığı geleneksel kemoterapilerle yönetmek zordur. Batı ülkelerinden elde edilen verilere göre, refrakter DLBCL'li hastalarda medyan genel sağkalım (OS) Asya ülkelerine benzer şekilde sadece 6-7 aydır. DLBCL'nin kemorefraktoritesinin üstesinden gelmek için aktif olarak birkaç yeni ajan geliştirilmektedir. Bunlar arasında, anti-CD19 kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi terapisi, relaps / refrakter DLBCL için en umut verici ve etkili tedavi olarak kabul edilir. Birçok çalışma, relaps / refrakter DLBCL'li hastalarda kayda değer etkinliğini göstermiştir. 2017'de, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), iki veya daha fazla sistemik tedavi sırasından sonra relaps / refrakter DLBCL'li hastalar için ilk anti-CD19 CAR T-hücresi terapisini onayladı. Şu anda, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da iki tip CAR T-hücresi terapisi (tisagenlecleucel ve axicabtagene-ciloleucel) mevcuttur.

İlk olarak hücreler bir kan hücresi ayırıcısı kullanılarak hastanın periferik kanından toplanır. Hastanın hücreleri, bir hücre işleme merkezine transfer edilir ve seçilen T hücreleri, proliferatif bir ortamda aktive edilir. CAR genleri, retroviral veya lentiviral vektörler kullanılarak T hücrelerine transfekte edilir ve CAR T hücreleri üretilir. Genişletilmiş CAR T hücreleri kuruma geri gönderilir ve hastaya verilir. Bu üretim süreci genel olarak en az 2-3 hafta sürer. Bu nedenle, doktorlar hızlı hastalık ilerlemesinden kaçınmak ve hastanın CAR-T üretim döneminde genel durumunu korumak için genellikle köprü kemoterapisi uygularlar. CAR T hücrelerinin infüzyonundan önce, lenfodeplesyon kemoterapisi gereklidir. Lenfodeplesyon kemoterapisi, in vivo T hücrelerinin sayısını azaltır ve sonuç olarak IL-7 ve IL-15 gibi sitokinleri yükseltir. Bu sitokinler, CAR T hücreleri de dahil olmak üzere T hücresi artışını teşvik eder ve CAR T hücresi terapisinin antitümör aktivitesini arttırır. Bir lenfodeplesyon kemoterapötik rejimi olarak fludarabin artı siklofosfamid, siklofosfamid artı etoposid, tek başına siklofosfamid veya bendamustin dahil olmak üzere birçok rejim kullanılmıştır.

Turtle ve arkadaşları tarafından yapılan önceki çalışma, siklofosfamid tabanlı lenfodeplesyon kemoterapi alan hastaların, etopositli veya etoposid olmayan fludarabin alanlara göre daha yüksek tam yanıt gösterdiğini gösterdi. Bu nedenle, fludarabin bazlı lenfodeplesyon kemoterapi tercihen son CAR-T denemelerinde kullanılır. 2010 yılında anti-CD19 CAR-T terapisinin ilk vaka raporundan bu yana, 7 yıl içinde ABD FDA tarafından aktif olarak çalışılmış ve ilk onayı almıştır. Şu anda, birkaç anti-CD19 CAR T hücresi terapisi, B hücresi malignitelerinde test edilmektedir. Bunlar arasında CAR-T, tisagenlecleucel (CTL019), aksicabtagene-siloleucel (KTE-C19, axi-cel) ve lisocabtagene-maraleucel (JCAR017, liso-cel), DLBCL'li hastaların nispeten daha büyük ölçekli klinik çalışmalarında test edilmektedir. İkinci kuşak anti-CD19 CAR T-hücresi terapileri, kemorefraktör DLBCL'li hastalarda önemli etkinlik göstermektedir. Bununla birlikte, bazı sorunların çözülmesi beklenmektedir. CAR-T hücre tedavisinin en önemli problemlerinden biri, CRS ve nörotoksisitenin yönetimidir. CRS, CAR T-hücresi infüzyonundan birkaç saat ila 14 gün sonra oluşan immün aktivasyon ile ilgili advers olaylar için genel bir terimdir. Bir CAR T hücresi, tümör hücresindeki spesifik bir antijeni tanıdığında, aktive edilir ve IL-6, IL-10, IL-15 ve tümör nekrotik faktör (TNF) -a içeren sitokinleri salgılar. Bu sitokinler, CAR T-hücresi çoğalmasını ve antitümör aktivitesini arttırır. Bununla birlikte, çok fazla sitokin ciddi CRS'ye yol açmaktadır. Başka bir deyişle, CAR T-hücresi terapisinin immün tepkisi çift kenarlı bir kılıçtır.

Bu büyük çalışmaların sonuçları gelecekteki günlük klinik pratiğimizi değiştirebilir. CAR T hücre tedavisi, geleneksel kemoterapiden daha karmaşık yöntemlere sahip olduğundan, yoğun bakım ünitesindeki doktorlardan, iyi eğitimli hemşirelerden ve hücreleri manipüle etmeye yetkili teknisyenlerden yeterli multidisipliner destek gerektirir. Kemorefraktor B-hücreli NHL'li hastalarda karşılanmayan tıbbi ihtiyaçlar halen mevcuttur. CAR T hücre tedavisi, kemorefraktör NHL'yi yenebilecek bir oyun değiştirici olabilir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma: opportunities and challenges Shinichi Makita MD, PhD1, Katsuaki Imaizumi Ph2, Saiko Kurosawa MD3, Kensei Tobinai MD, PhD1

KML’de Lösemik Artrit

30 Eylül 2019

Kronik miyeloid lösemili (KML) olan hastalar tipik olarak yıllık kontroller sırasında yüksek beyaz kan hücresi sayımları gösterir ve bunu büyük splenomegali kaynaklı karın rahatsızlığı izler.

KML'nin nadir bir bulgusu olan lösemik artrit, hastalığın ileri evresinde daha muhtemel olarak görülür. Kanserle ilişkili hiperkalsemi ise, kanserli hastaların yaklaşık %4'ünde görülür ve esas olarak solid tümörlü hastalarda bulunur. Önceki çalışmalar, tüm lösemi türleri için yaklaşık olarak %2.5'lik bir hiperkalsemi insidansı olduğunu bildirmiştir.

KML'li hastalarda hiperkalsemi çok nadirdir ve sadece sınırlı sayıda vaka bildirilmiştir, ancak ortaya çıkarsa zorlu bir prognozu vardır. Yakın zamanda Tayland’da bir vaka bildirimi yapılmış ve literatüre eklenmiştir.

Nadir Görülen Bir Vaka

Kronik fazda kronik miyeloid lösemi tanısı alan 35 yaşında bir Taylandlı erkeğe tedavi uygulanırken blast krizi geliştiği bildirildi. Başlangıçta hasta, hem dizlerde hem de ayak bileklerinde oligoartritle başvurdu. Yapılan kemik sintigrafisi, birçok kemik bölgesinde simetrik, artan bir alım ile belirgin bir kemik tutulumunu gösterdi. 7 + 3 indüksiyon ile yapılan tedaviden sonra kemik incelemesinde tespit edilen genelleşmiş osteolitik lezyonlarla birlikte ciddi hiperkalsemi (17.8 mg / dL toplam serum kalsiyum) görüldü.

Serum D vitamini düzeyi 50.64 ng / mL iken, serum paratiroid hormon düzeyi 9.82 pg / mL idi. Agresif intravenöz yolla verilen hidrasyon, intravenöz yoldan uygulanan kalsitonin ve 600 mg / gün imatinib uygulamasına rağmen, şiddetli hiperkalsemi dirençliydi. Bu nedenle 20 mg / gün intravenöz olarak uygulanan deksametazon kullanılmasına karar verildi. Neyse ki, serum kalsiyum seviyesi birkaç gün içinde çarpıcı bir şekilde normal seviyeye düştü.

Araştırmacılara göre lösemik artrit ve şiddetli hiperkalsemi, kronik miyeloid lösemili hastalarda sık görülmemesine rağmen, hastalığın ileri evresi bu belirtileri ortaya çıkarabilir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Rujirachun P, et al. Leukemic Arthritis and Severe Hypercalcemia in a Man With Chronic Myeloid Leukemia. J Med Case Reports. 2018;12(257)

Kanserle Mücadelede NK Hücreleri

19 Eylül 2019

CAR (kimerik antijen reseptörü) tedavisi, bir hastanın kanından bir tür immün hücrenin çıkarılmasını ve genetik olarak laboratuvarda değiştirilmesini içeren yeni bir immünoterapi türüdür. Bu, kanser hücrelerini aramak ve yok etmek için hazırlanmış bir süper yüklü immün hücresi oluşturur. Bu değiştirilmiş yeni hücre daha sonra laboratuvarda çoğaltılır ve bu kanserle savaşan hücrelerin bir ordusu tekrar hastaya yerleştirilir.

Son yıllarda CAR-T adı verilen bu yeni nesil immünoterapiler çeşitli hematolojik kanserlerde kullanılmaya başlandı. Ancak mevcut CAR-T terapileri çok pahalıdır ve her hasta için özel olarak üretilmektedir. İngiltere’de yeni başlayan bir çalışmada yer alan bilim adamları, üzerinde çalıştıkları yeni CAR-T tedavisinin on kat daha ucuz olma potansiyeline sahip olduğunu ve birden fazla hastada bir partinin kullanılmasını sağlamak için seri üretilebileceğini belirtiyorlar.

Yeni araştırmalar, CAR19-iNKT'nin farelerin %60'ındaki tüm kanser hücrelerini elimine ettiğini gösteriyor ve hayvanların %90'ı uzun vadede hayatta kalıyor. Bu erken bulgular laboratuvarda özenle tasarlanan bir çeşit immün hücrenin "süperşarjlı" halinin kanser hastaları için yeni bir tedavi umudu olabileceğini gösteriyor.

CAR-T’den Daha Başarılı

Şu anda CAR-T tedavilerinin oluşturulması için bir T hücresi adı verilen bir tip bağışıklık hücresi kullanılmaktadır. Bununla birlikte bilim insanları yeni çalışmada, iNKT adı verilen biraz farklı tipte bağışıklık hücresi kullandılar. Bu hücreler vücutta daha nadir olmakla birlikte, araştırmacılar CAR19-iNKT'nin kanser hücrelerini yok etmede CAR-T'den daha etkili olduğunu buldular.

Ekip, lenfomalı fareleri tedavi etmek için genetik olarak tasarlanmış hücreleri kullandıklarında, CAR19-iNKT hücreleri ile tedavi edilen hayvanların %90'ının hayatta kaldığını gördüler. Bu oran CAR-T ile tedavi edilenlerde %60 idi.

Araştırmacılar, genetik olarak tasarlanmış hücrelerin beyne gidebileceğini ve büyük tümörlerin üstesinden gelebileceğini de gördüler. Bu da teknolojinin beyin tümörleri ve prostat ve yumurtalık gibi diğer kanserler için kullanılma olasılığını arttırıyor.

Mevcut CAR-T hücreleri üretme yöntemleri hastanın kendi T hücrelerini kullanır. Bununla birlikte, iNKT-hücreleri sağlıklı bireylerden elde edilebilir ve T hücrelerinin aksine hastanın eşleştirilmesine gerek yoktur. Bu, CAR19-iNKT hücre tedavisinin üretiminin de kolay olacağı anlamına gelir.

Ekip, bir sonraki hedeflerinin hastalar üzerinde çalışmalara başlamak olduğunu ve eğer başarılı olursa çığır açacak bir tedavi yöntemi olabileceğini belirtiyor.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Rotolo A, et al. Enhanced Anti-lymphoma Activity of CAR19-iNKT Cells Underpinned by Dual CD19 and CD1d Targeting. Cancer Cell, 2018; 34 (4): 596 DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.017

AMKL’de Patolojik İnceleme

16 Eylül 2019

Akut lösemide hastalığın ilerlemesi hızlıdır ve olgun hücrelerden ziyade henüz olgunlaşmamış kemik iliği hücrelerinden (blast denilen hücreler) köken alır. Akut ve kronik lösemilerin her iki tipinde de lösemi hücresinden bir trilyondan fazla yeni lösemi hücresi gelişir; bu hücreler normal hücreler gibi işlev göremezler ve zaman içerisinde kemik iliğini istila ederler. Akut megakaryoblastik lösemi (AMKL) tipindeki blast hücreleri olgunlaşmamış pulcuk hücrelerini yapan ana hücrelere (megakaryositler) benzemektedir.

İmmünohistokimya (IHC) çekirdek biyopsi bölümlerinin boyanması sıklıkla AMKL tanısında önemli bir rol oynar. ABD merkezli yeni bir çalışmada, yaygın olarak kullanılan patolojik boyaların megakaryositik farklılaşma belirteçleri için göreceli hassasiyetlerini tanımlamak hedeflendi. Çalışmada elde edilen bulgular geçtiğimiz günlerde yayınlandı.

Çalışmada CD42b, CD61 ve von Willebrand faktörü (vWF) için IHC boyalarının duyarlılıkları 32 pediatrik AMKL olgusunda karşılaştırıldı.

İlk Sırada CD42b Kullanılması Önerildi

CD42b, CD61 ve vWF'nin duyarlılıkları sırasıyla %90.6, %78.1 ve %62.5 olarak saptandı. CD42b ve CD61 birlikte kullanıldığında, kombine hassasiyet %93.6'ya kadar yükseldi. Hem CD42b hem de CD61 negatifken vWF'nin pozitif olduğu hiçbir vaka tespit edilemedi.

Bu bulgulara göre CD42b, megakaryositik blastlar için tek bir birinci satır işaretçisi olarak güvenilir bir şekilde kullanılabilirken; CD61, CD42b negatif olan nadir vakalar için yedekte tutulabilir. CD42b ve CD61 mevcut olduğunda, vWF'nin rutin kullanımı için bir gerek yoktur.

Bu çalışmada elde edilen bulgular, patologlara ve hamatologlara tanısal yöntem ile alakalı önemli bir yol çizer nitelikteDİR. Tedaviye erken başlanması bu tarz hematolojik malignitelerde önem kazanmakta ve bu yüzden doğru tanıya ulaşmak oldukça değerli olmaktadır. Araştırma ekibinin önerisi AMKL tanısı için rutin kullanımda CD42b’nin kullanılması yönünde olMUŞTUR. Bu sayede %90’ın üstünde hassasiyetle tanıya ulaşmak mümkün olabilecektir. %10’luk negatif vakalarda ise CD61 ile onaylamak oldukça değerli olacaktır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Matthew M. Et al, The Comparative Sensitivity of Immunohistochemical Markers of Megakaryocytic Differentiation in Acute Megakaryoblastic Leukemia, Am J Clin Pathol. 2018 Oct 1;150(5):461-467. doi: 10.1093/ajcp/aqy074.

Akut Megakaryoblastik Lösemide Tanısal Yöntemler

09 Eylül 2019

Akut megakaryoblastik lösemi (AMKL), çocukluk çağı akut miyeloid lösemilerinin (AML'ler) %15'ini oluşturur. Down sendromu ile ilişkili olmadığı durumlarda, AMKL kötü prognozla ilişkili yüksek riskli bir AML alt tipi olarak tanımlanır.

AMKL tanısı kemik iliğinde veya periferik kanda %20 veya daha fazla blast varlığına dayanır. Bunun en az %50'sinin ya akış sitometrisi ve / veya immünohistokimya (IHC) ile megakaryositik farklılaşma kanıtı göstermesi gerekir. AMKL vakalarının çoğunda yaygın miyelofibrozis bulunması nedeniyle kemik iliği aspirat yaymaları morfolojik blast sayımında sınırlı potansiyele sahip olabilir ve potansiyel olarak toplam blast sayısının hafife alınmasına neden olabilir.

Farklı Boyalar İncelendi

Çekirdek biyopsi materyallerinin IHC boyanması sıklıkla AMKL tanısında önemli rol oynar. Yapılan yeni bir çalışmanın amacı, yaygın olarak kullanılan boyaların megakaryositik farklılaşma belirteçleri için göreceli hassasiyetlerini tanımlamaktı. Bu sebeple CD42b, CD61 ve von Willebrand faktörü (vWF) için IHC boyalarının duyarlılıkları 32 pediatrik AMKL olgusunda karşılaştırıldı.

CD42b, CD61 ve vWF'nin duyarlılıkları sırasıyla %90.6, %78.1 ve %62.5 idi. CD42b ve CD61 birlikte kullanıldığında, kombine hassasiyet %93.6'ya yükseldi. Hem CD42b hem de CD61 negatifken vWF'nin pozitif olduğu hiçbir vaka yoktu.

Bu sonuçlar birlikte değerlendirildiği zaman CD42b’nin, megakaryositik soylardaki blastlar için tek bir birinci satır işaretçisi olarak güvenilir bir şekilde kullanılabileceği görüldü. CD61 ise, CD42b negatif olan nadir vakalar için kullanılabilir. CD42b ve CD61 mevcut olduğunda, vWF'nin rutin kullanımı için bir rol yoktur.

Bu çalışma için son yıllarda piyasaya sürülen CD41 için IHC'nin değerlendirilmemesi bir sınırlama olarak görüldü. Her ne kadar CD41, CD61 ile birlikte, FC tarafından %100 duyarlılık gösterse de, AMKL bağlamında CD41 IHC'nin duyarlılığını karakterize eden veriler literatürde çok azdır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Klairmont M, et al. The Comparative Sensitivity of Immunohistochemical Markers of Megakaryocytic Differentiation in Acute Megakaryoblastic Leukemia. Am J Clin Pathol. 2018;150(5):461-467

Kemoterapi Sonrası İkincil Riskler Bilinenden Yüksek Bulundu

24 Temmuz 2019

Solid bir tümör için kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda, bu tedavi sonucunda ölümcül bir kan kanseri gelişmesi riskinin düşünüldüğünden çok daha yüksek olduğu ortaya çıktı. Ulusal Kanser Enstitüsü'nden (NCI) bir araştırma ekibi, tedavi ile ilişkili miyelodisplastik sendrom veya akut miyeloid lösemi (tMDS / AML) riskinin beklenenden daha yüksek olduğunu belirtti. Elde edilen bu yeni bulgular, 2000-2013 yılları arasında kemoterapi alan 700.612 hastanın verilerinin analizi ile ortaya çıktı.

Araştırmacıların elde ettikleri verilere göre bu zaman diliminde, bilinen lökojenik ajanların (özellikle platin bileşiklerin) ilk basamak kemoterapide kullanımı 2000-2001 yıllarında %10 iken 2012-2013 yıllarında %81'e kadar yükseldi. Çalışmada 2014 yılına kadar ilk primer solid tümör için kemoterapi ile tedavi edilen 1619 hastada (700.612 hastanın %0.23'ü) tMDS / AML'nin geliştiği tespit edildi.

Kolon Kanseri Hariç Tüm Kanserlerde Risk Tanımlandı

Her ne kadar çoğu solid tümör tipi için tMDS / AML'nin kümülatif insidansı %1'den az olsa da, prognoz zayıftı. Bu hastalardaki ortanca genel sağkalım sadece 7 aydı ve hastaların %78'i (1270/1619) ex olmuştur. Analiz, tMDS / AML'nin göreceli riskinin, tedavi edilen kanserin tipine ve kullanılan kemoterapi veya kemoradyoterapiye bağlı olarak 1,5 kattan 10 kata kadar yükseldiğini gösterdi. Risk, kolon kanseri hariç 23 solid kanser tipinin 22'sinde gözlendi.

Kemik, yumuşak doku ve testis kanserleri için kemoterapi alan hastalarda tMDS / AML için göreceli riskler en yüksekti (>10). Analiz, bu kanserlerin tipik olarak daha genç hastalarda teşhis edildiğini gösterdi. Periton kanseri, küçük hücreli akciğer, yumurtalık, fallop tüpü ve beyin veya merkezi sinir sistemi kanserleri için kemoterapi alan hastalar için risk 5-9 kat kadar arttı.

Bu araştırmadan elde edilen bulguların, hastaların tarama ve tedavi gereksinimlerini değiştirebileceği vurgulandı.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Morton LM, et al. Association of Chemotherapy for Solid Tumors With Development of Therapy-Related Myelodysplastic Syndrome or Acute Myeloid Leukemia in the Modern Era. JAMA Oncol. 2018 Dec 20. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5625. [Epub ahead of print]

Kanseri Yenip Hayatta Kalanlar Başka Hastalıklardan Hastaneye Yatış Riski Altında

16 Temmuz 2019

Yeni yapılan araştırmacılar, en yaygın 12 kanseri yenip sağ kalanların hastaneye yatmayı gerektiren çok çeşitli hastalıklar açısından daha yüksek risk altında olduğunu ve takip ziyaretleri sırasında yeni hastalıklar açısından izlenmeleri gerektiğini söylüyor.

Kopenhag'daki Danimarka Kanser Derneği Araştırma Merkezi'nden Dr. Trille Kristina Kjaer "Uzun vadeli kanserlerden kurtulanların nüfusu, erken teşhis ve kanser tedavisindeki ilerlemeler nedeniyle dünya genelinde artmaktadır. Bu büyüyen popülasyona, bakım ve destek için uygun planlamayı sağlamak için ek hastalık riskinin tam olarak anlaşılması gerekiyor."

"Bu makalenin kilit noktası, kanserden kurtulanların çok çeşitli somatik semptom ve bozukluklardan etkilenebileceğidir. Çoğu hastalıkta olduğu gibi erken teşhis ve tedavi, kurtulan için en iyi sonucu almanın anahtarıdır."

Dr. Kjaer ve meslektaşları, 1997 ve 2014 yılları arasında Danimarka Kanser Kayıtları'nda listelenen, en sık görülen 12 primer kanserden kurtulmuş  458.646 kişi ve eşleşmiş kanser hastası olmayan 2.121.567 kontrol grubunun verilerini inceledi. Çalışmada incelenenlerin yaş ortalaması 69 idi.

Neredeyse tüm teşhis gruplarında kanser mağdurları için somatik hastalıklardan dolayı hastaneye yatış riski önemli ölçüde yüksekti - örneğin, meme kanseri sağ kalanları sinir sistemindeki hastalıklar için tehlike oranı 1.20 iken, solunum sistemindeki hastalıklar için akciğer kanserinden sağ kalanların 5.85 ve kan-kemik iliğiyle ilişkili hastalıklar için prostat kanseri sağ kalanları için 2.60 idi.

Ayrıca kontrollere kıyasla, akciğer kanserinden kurtulanlarda ayrıca lösemi riski ve Non-Hodgkin lenfoma riski daha yüksekti. Lösemiden sağ kalanlar, Non-Hodgkin lenfomadan kurtulanlarda olduğu gibi enfeksiyon ve paraziter hastalıklar açısından daha yüksek bir riske sahipti. Beyin kanserinden sağ kalanların sinir sistemi hastalıkları açısından riski daha yüksek iken kolon, rektum ve pankreas kanseri sağ kalanları arasında da sindirim sistemi hastalıkları riski yüksekti.

Farklı sağlık sistemlerinde farklı takip sistemleri göz önüne alındığında, uzmanlık alanlarındaki sağlık çalışanlarının bu uzun vadeli risklerin farkında olmalarını sağlamak önemlidir. Birinci basamak hekimleri, belirli kanser tedavilerinin geç advers etkileri ve bunların nasıl yönetileceği konusunda sınırlı bilgiye sahip olabilir. Hastaların, geliştirebilecekleri belirtilere karşı uyarılmaları gerektiğini ve bir semptom geliştiğinde ne yapmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmeleri önemlidir.

Daha Gidilecek Çok Yol Var

New York'taki Roswell Park Kanser Merkezi'nde Kanserden Kurtulma ve Tarama Direktörü Dr. Tessa Faye Flores, "Kanser tedavisi görmüş kişilerde hayatta kalma ve uzun vadeli ihtiyaçlar ve endişeleriyle ilgili daha fazla dikkat görüyoruz, ancak ulusal çapta göreceli olarak az sayıda bu işe adanmış program var. Programımız, onkolojik süreçlerin aksine bir bütün olarak hayatta kalanlara odaklanıyor.” diyerek ekledi: “Tedavilerinin olası uzun vadeli komplikasyonlarını tartışıyoruz ve bu olası komplikasyonların izlenmesinde birincil doktorlarına önerilerde bulunuyoruz. Birçok kemoterapide bunun bir sonucu olduğu için kardiyotoksisite ve toksisite taraması yapıyoruz.”

“Ayrıca birçok destek hizmeti sunuyoruz ve kanser taramasının sürdürülmesi, birincil bakım sağlayıcılarıyla ilişkiler ve kanser riskini azaltmak için yaşam tarzı değişikliklerinin önemini vurgulama konusunda pek çok adım atıyoruz. Bu yapılanları iyi bir başlangıç olarak kabul edip, kat edilecek uzun bir yolumuzda adanmış bir şekilde ilerlemeyi planlıyoruz.” diyerek sözlerini tamamladı.

 

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Long-term Somatic Disease Risk in Adult Danish Cancer Survivors Trille Kristina Kjaer, PhD1; Elisabeth Anne Wreford Andersen, PhD2; Jeanette Falck Winther, DMSc3,4; et al

ALL’de Doğum Kilosu Riski Artırıyor Mu?

14 Mart 2019

Her yıl yaklaşık 2400 ABD'li çocuk ve ergene akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konmaktadır. Hastalığın etiyolojisi hala belirsiz olmasına rağmen yüksek doğum kilosunun ALL oluşum riskini arttırdığı düşünülmektedir. Ancak ABD’deki çeşitli eyaletlerde daha önceden yapılmış olan toplum tabanlı çalışmalarda doğum ağırlığının ALL riskini etkilediği tespit edilememiştir.

Yeni tamamlanan bir çalışma ise, veri toplama başlamadan önce Louisville Üniversitesi'ndeki kurumsal inceleme kurulları ve Kentucky, Arizona ve Illinois'deki eyalet sağlık birimleri tarafından onaylandı. Vakalar, kendi eyaletlerinde yaşayan popülasyona dayalı kanser kayıtlarının tespit ettiği, beşinci doğum günlerinden önce ALL tanısı almış çocuklar arasından seçildi. ALL tanısı almış olan 90 vaka (4:1) aynı ilçede ya da yaklaşık aynı gün doğmuş, aynı cinsiyet, ırk ve etnik kökene ait 360 kontrolle eşleştirildi.

Çalışmada elde edilen verilere göre; doğumda 4 kilogramdan daha ağır olan çocuklar, yaşamlarının ilk 5 yılında, bütün ırklar ve her iki cins birleşik bir analizde göz önünde bulundurarak, yüksek oranda ALL riskine sahipti (OR 1.28,% 95 CI 1.01-1.61).

Hispanik Kızlarda Risk Artışı Mevcut

Bu risk artışı Hispanik olmayan beyazlarda (OR 1.77,% 95 CI 1.27-2248), hem erkek çocuklar (OR 1.57,% 95 CI 1.01-2.45) hem de kızlar (OR 2.10,% 95 CI 1.26–3.52) arasında istatistiksel olarak anlamlıydı. Hispanik erkeklerde (OR 1.35,% 95 CI 0.80-2.29) de benzer bir artış vardı (istatistiksel olarak anlamsız), ancak Hispanik kızlar için risk artışı olmadığı görüldü (OR 0.41,% 95 CI 0.12-1.38). Bunun tersine, doğum ağırlığının 2.5 kilogramdan az olması, kızlar arasında (OR 0.56,% 95 CI 0.32-0.99) azalan ALL riski ile ilişkiliydi, ancak erkekler açısından risk azalması yoktu (OR 1.08,% 95 CI 0.68-1.73). Ne yüksek ne de düşük doğum ağırlığı, Hispanik olmayan siyahlar arasında veya cinsiyetten bağımsız olarak diğer ırkların Hispanik olmayan bireyleri arasında ALL riski ile ilişki göstermedi.

Elde edilen veriler, 5 yaşından küçük, ancak sadece Hispanik olmayan beyazlarda, makrozomi ile çocukluk çağı ALL arasında önceden bildirilmiş olan ilişkiyi doğrulamaktadır.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Groves FD et al. Birth Weight and Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in Arizona, Illinois, and Kentucky. South Med J. 2018 Oct;111(10):579-584.

Bazı AML Hastaları Kök Hücre Nakli Sonrası Neden Nüks Ediyor?

08 Mart 2019

Günümüzde hematopoetik kök hücre nakli (HSCT), akut miyeloid lösemili (AML) hastalar için büyük oranda yarar sağlayabilmektedir. Ancak bazı hastalarda relaps görülme ihtimali mevcuttur. ABD’de yapılan yeni bir çalışmada elde edilen bulgulara göre, relaps yaşayan hastalarda AML'ye özgü yeni mutasyonlar edinilmez; aksine nüks, adaptif (spesifik) veya doğal (spesifik olmayan) bağışıklık ile ilişkili yolakların düzenlenmesi yoluyla gerçekleşir.

Çalışma sonuçları, AML hücrelerinin tekrarlayan genetik mutasyonların bir sonucu olarak "gizli moda" girmediğini gösterdi ve bağışıklık üzerindeki değişikliklerin bir tetikleyici unsur olabildiği görüldü. Bu sebeple, AML'de yeni bir tedavi yaklaşımı olabilecek olan interferon-gama kullanılarak süreci tersine çevirmenin mümkün olabileceği düşünülmüştür.

Araştırma ekibi; AML ile ilk başvurduklarında alınan ve nüks yaşadıktan sonra alınan toplam 15 hastadan elde edilen eşleştirilmiş numunelerde ekzom dizileme gerçekleştirdi. Ekzom dizilimi ayrıca, kemoterapiyi takiben nüks yaşayan 20 hastanın ikinci bir eşleştirilmiş örnek grubu üzerinde de gerçekleştirildi.

Ekzom diziliminin karşılaştırması, mutasyonel kazanç veya kayıp spektrumunun, iki eşleştirilmiş numune setinde benzer olduğunu gösterdi. Yani transplant sonrası nüksün, AML'ye özgü yeni mutasyonların edinilmesinden veya immün ile ilişkili yapısal değişikliklerden kaynaklanmadığı kanıtlandı.

Bağışıklık ile İlgili Genlerde Bir Düzenlenme Mevcut

Araştırmacılar nakil sonrası nükslerden elde edilen numunelerin RNA analizini yaparken, adaptif veya doğal bağışıklık ile bağlantılı yollarla ilişkili bir dizi genin düzensizliğini gözlemlediler. Bunlar; HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQB1 ve HLA-DRB1 gibi genlerde aşağı regülasyon yollarında tespit edildi. Bu genler MHC sınıf II'ye aittir ve bağışıklık sisteminin kanser hücrelerinin tanıması ile ilişkilidir.

Dizilimde, bu genlerin seviyeleri başlangıçta elde edilen eşleştirilmiş numunelerde görülen seviyelere göre 3 ila 12 kat daha düşük çıktı. Bu gözlemler, kök hücre nakli ile bağlantılı yolun düzensizliğini gösterdi. Transplantta nüks yaşayan 34 hastanın 17'sinde akım sitometrisi ve immünohistokimya, nükste MHC sınıf II ekspresyonunun azaldığını doğruladı.

Çalışmaya göre, kanser bu hastalarda nüks ettiğinde, aslında bir tür gizli modda geri dönmüştür. Bu gizli lösemi hücreleri, donörün T hücrelerinin onları tanımlamak için kullandığı proteinlerden yoksundur. Donörün bağışıklık hücreleri artık lösemi hücrelerini tespit edemediğinde, T hücreleri onları yok edemez.

Araştırmacılar, nüks eden AML'de diğer DNA mutasyonlarının mı yoksa alternatif anahtar mekanizmalarının mı daha baskın olabileceğini belirlemek için daha fazla sayıda hastayı içeren ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu belirttiler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Matthew J. Christopher et al, Why Do Some AML Patients Relapse After Stem Cell Transplant?, N Engl J Med. Published October 31, 2018.a

Çocuklukta Yapılan Allojenik Kan veya İlik Transplantasyon Sonrası Geç Mortalite Riski

23 Kasım 2018

Allojenik kan ya da kemik iliği transplantasyonu (KİT), çocuklukta malign ve malign olmayan hastalıklar için bir tedavi seçeneğidir. Bununla birlikte, son 30 yılda bu popülasyonda belli bir sebebe özgü geç mortalite eğilimleri hakkında çok az şey bilinmektedir.

Çocukluk döneminde yapılan allojenik KİT sonrası 2 yıl veya daha uzun süre yaşamış bireyler arasında geç spesifik ölüm ve geç mortalite oranlarının zaman içinde değişip değişmediğini araştıran yeni bir çalışma yapıldı. 1 Ocak 1974 ve 31 Aralık 2010 tarihleri arasında çocukluk döneminde yapılan allojenik KİT uygulamasından sonra 2 yıl veya daha uzun süre yaşayan bireylerin retrospektif kohort çalışması yapıldı. Çalışmadaki hastaların takibi 31 Aralık 2016 tarihinde sonlandırıldı. Hastalarda Allojenik BMT çocukluk döneminde gerçekleştirilmişti.

Araştırmacılar yaptıkları çalışmada tüm nedenlere bağlı, relapsla ilişkili olan ve relaps ile ilişkili olmayan mortaliteleri değerlendirdi. Yaşamsal durum ve ölüm nedenleri hakkındaki veriler; tıbbi kayıtlar, Ulusal Ölüm Endeksi Artı Programı ve Accurint veri tabanları kullanılarak toplandı.

Son 30 Yılda Mortalite Azaldı

Çocukluk döneminde yapılan allojenik KİT sonrası 2 yıl veya daha uzun süre yaşayan 559’u kadın ve 829’u erkek 1388 bireyde, ortalama transplantasyon yaşı 14,6’ydı (dağılım, 0-21 yıl). Bu kohortta, toplam 295 ölüm vardı ve KİT'ten 20 yıl sonra genel olarak hastalarda % 79,3'lük bir sağ kalım oranı olduğu tespit edildi. Bu hastalarda en önde gelen ölüm nedenleri; enfeksiyon ve/veya kronik graft versus host hastalığı (244'ün 121’i [% 49,6]), primer hastalık (244'ün 60’ı [%24,6]) ve sonraki malign neoplazmlardı (244'ün 45'i [% 18,4]). Genel olarak bu hasta grubu, genel nüfusla karşılaştırıldığında 14,4 kat artmış ölüm riskine sahipti. Hasta grubunda gözlemlenen ölüm sayısı 292 idi. Rölatif mortalite, KİT'ten 25 yıl ve sonrasında yüksek olarak kaldı (standardize mortalite oranı, 2,9). Herhangi bir nedenden ötürü ölüm için mutlak artmış risk, 1000 kişi-yılda 12,0'dı. Relaps ile ilişkili olmayan mortalitenin kümülatif insidansı, takip boyunca relaps ile ilişkili mortaliteyi aştı. 10 yıllık kümülatif mortalite insidansı zamanla azaldı (1990'dan önce %18,9; 1990-1999 %12,8; 2000-2010 %10,9). Bu düşüş, demografik ve klinik faktörler için düzeltme yapıldıktan sonra istatistiksel olarak anlamlı kaldı (Referans grubu: 1990; 1990-1999 risk oranı: 0,64,  2000-2010: risk oranı 0,49).

Araştırmacılar allojenik KİT geçiren çocuklar arasında geç mortalitenin son otuz yılda azaldığını belirttiler. Bu hastaların genel popülasyona göre transplantasyondan 25 yıl veya daha fazla bir süre sonra bile ölüm riskini sürdüğünü ve yaşam boyu izlem gerektirdiğini aktardılar.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Anna Sällfors Holmqvist, Yanjun Chen, Jessica Wu et al. Assessment of Late Mortality Risk After Allogeneic Blood or Marrow Transplantation Performed in Childhood, JAMA Oncology 2018.

Zerdeçal Gerçekten Kansere Karşı Etkili mi?

28 Eylül 2018

X-ışını kristalografisi ve kinaz inhibitörü özgüllüğü profili sayesinde, California Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi araştırmacıları, Pekin Üniversitesi ve Zhejiang Üniversitesi araştırmacıları ile birlikte çalışarak, zerdeçal baharatında bulunan doğal bir kimyasal bileşik olan kurkuminin, atomik boyutta kinaz enzimine (dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2; DYRK2) bağlandığını gösterdi. Kurkuminin daha önce bildirilmemiş olan bu biyokimyasal etkileşimi, DYRK2'yi inhibe ederek hücre çoğalmasını bozuyor ve kanser yükünün azalmasını sağlıyor. 

Kurkuminin DYRK2'ye bağlanarak bu enzimi inhibe ettiği, hücrelerde istenmeyen ya da hasar görmüş proteinleri yok eden hücresel protein makinesinin yani proteazomun engellenmesine yol açarak farelerde kanseri azaltığı görüldü. Bilindiği üzere DYRK2 tükenmesi, proteazom aktivitesini bozar ve kanser daha yavaş prolifere olur, böylece fare modellerinde tümör yükünü önemli ölçüde azalttığı gözlenmiştir.

Antikanser Etkisi Aydınlatıldı

Pekin Üniversitesi araştırmacıları, kristalografide yaptıkları çalışmalar ile, kurkumin ve DYRK2 arasındaki etkileşimin görselleştirilebilmesini sağlamış. Bu sayede 250 yıldan uzun bir süredir üzerinde çalışılan bir madde olan kurkuminin, anti-kanser özellikleri daha önce bildirilmiş olsa da, çalışma ilk kez bir protein kinaz hedefine bağlı olan kristal yapısı hakkında bilgi veriyor. Şimdiye kadar kurkuminin öncelikli hedefinin IKK ve GSK3 enzim kinazları olduğunu ve buradan yola çıkarak anti-kanser etkisine yol açtığı düşünülmüş olsa da, 140-panel kinaz inhibitör profiliyle birlikte DYRK2 ile kurkuminin kristal yapısı aydınlatılmış, kurkuminin aktif maddeye kuvvetli bir şekilde bağlandığı gösterilmiş. Kurkuminin DYRK2’ye IKK veya GSK3'ten 500 kat daha güçlü bir seviyede bağlanarak bunu yaptığı görülmüş.

Araştırma ekibi, plazma hücrelerinden kaynaklanan multipl myelom gibi kanserlerde ve üçlü negatif meme kanseri (TNBC) gibi proteazom bağımlısı kanserlerde tümör oluşumunu inhibe etmek için proteazom düzenleyicileri incelemek üzerine çalışırken, fare kanseri modelleri ve hücresel modeller kullanmışlar. Kurkuminin DYRK2'nin seçici bir inhibitörü olduğunu ve bu yeni moleküler hedefin sadece kemoduyarlı değil aynı zamanda proteazom inhibitöre dirençli / uyarlanmış kanserler için de ümit vaat eden bir antikanser potansiyeline sahip olduğunu göstermişler. Ancak kurkumin çok hızlı bir şekilde vücuttan atıldığından, etkili bir ilaç haline gelebilmesi için, kan akışına girmesi ve kanseri hedeflemek üzere vücutta kalması amacıyla modifiye edilmesi gerektiğini ve kurkuminin kendi başına kanseri tamamen tersine çevirmek için yeterli olmayabileceğini unutmamamız gerekiyor. 

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Banerjee S, et al. Ancient drug curcumin impedes 26S proteasome activity by direct inhibition of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018; 201806797 DOI: 10.1073/pnas.1806797115

Ultra Stabil KLL Hastalarının Genetik İncelemesi

20 Şubat 2018

Kronik lenfositik lösemi (KLL), iyi bilinen prognostik etkileri olan immunogenetik belirteçlerle bağlantılı son derece heterojen bir klinik seyir gösterir. Başlangıçta hızlı tedavi gerektiren (mutasyona uğramamış IGHV genleri, ATM / TP53 bozulması) agresif hastalığı olan vakaların yanı sıra, indolent başlangıçlı fazı takip eden hastalık ilerlemesi yaşayanlar ve yıllarca ya da hiç hastalık ilerlemesi yaşamayan hastalar bulunmaktadır (genellikle mutasyon geçirmiş IGHV genleri ve olumlu bir FISH profili).

Yeni nesil dizilim (NGS) teknolojileriyle, NOTCH1, SF3B1, MYD88 ve BIRC3 genlerini etkileyen daha önce bilinmeyen genetik lezyonlar tespit edilmiş ve bunların FISH anormallikleriyle bütünleşmesi KLL hastalarının prognostik sınıflandırması geliştirmiştir. Daha yakın zamanlarda, tedavi edilmemiş KLL'de TP53 mutasyonlu alt-klonların varlığı, klonal TP53 lezyonlarının aynı zayıf prognostik etkisi ile ilişkilendirilmiştir. Dahası, genom çapında kopya sayı anomalisi (copy number aberration - CNA) çalışmalarında, KLL klinik sonucunda rol oynayan ek genetik lezyonlar tespit edilmiştir.

Ultra-Kararlı KLL Hastaları Tespit Edilebilir Mi?

Bir grup araştırmacı daha önce, tanıdan sonra 10 yıl hastalık ilerlemesi yaşamamış hastaların, tanıdan itibaren 10 yılı aşkın sürede ayırt edici biyolojik profillerini raporlamışlardı. Aynı araştırmacılar yaptıkları yeni bir çalışmada, bu spesifik alt grubun genetik manzarasını daha ayrıntılı araştırmak için 40 US-KLL vakasına tüm ekzom dizilimi (WES), ultra-derin dizilim ve CNA analizi uyguladılar. US-KLL hastalarını tanıda tanıyabilen, uygun imünogenetik profili olan olgular arasında bir gen işareti tanımlamak için bir mikro-ışın analizi gerçekleştirdiler.

Araştırmacılar, tanıdan sonra 10 yıl (11-30) kadar hastalık ilerlemesi yaşamamış olan hastaları, ultra-kararlı KLL (US-KLL) olarak tanımladılar. WES, 20 US-KLL hastasında gerçekleştirildi ve 78 gende 84 sessiz olmayan somatik mutasyon bulundu. Diğer 20 US-KLL doğrulama kohortunda tekrar test edildiğinde, tekrarlayan lezyon saptanmadı. ATM ve diğer potansiyel progresyon ilişkili mutasyonlar dahil, NOTCH1, BIRC3, SF3B1 ve TP53'ün klonal mutasyonları bulunmadı. CNA analizi 31 lezyonu tanımladı, hiçbiri kötü prognostik etkiye sahip değildi. Hiçbir yeni tekrarlayan lezyon saptanmadı, çoğu vakada lezyon (% 38) veya izole del (13q) (% 31) görülmedi. Mikroarray ile bir gen ekspresyon profili analizinden seçilen ve 79 KLL (58 US-KLL ve 21 non-US-KLL) kohortunda “droplet digital” PCR il 6 gen ekspresyonu tespit edilerek, US-KLL hastalarının tümünü ayırt edebilen bir algoritma oluşturulmasını sağladı.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Raponi et al. Genetic Landscape of Ultra-Stable Chronic Lymphocytic Leukemia Patients, Annals of Oncology 2018. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy021

KLL/ MM Çarpışma Tümörlerinin Sitogenetiği

09 Şubat 2018

Erişkinlerde en sık görülen hematolojik hastalık olan KLL, indolent klinik seyirden, iyi huylu bir başlangıç sonrasında kemoterapi direnci kazanan daha agresif formlara kadar belirgin değişken sonuçlar ile karakterizedir. KLL evrimi büyük oranda prognostik belirteçler olan moleküler ve sitogenetik özelliklere bağlıdır. Uzun dönem KLL sağ kalanlarının % 30-35'inde çoğunlukla epitelyal sekonder tümörler gelişme riski yüksektir. Bu duyarlılık anti-neoplastik tedaviye bağlı görünmemektedir, çünkü tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hastalarda aynı lösemi insidansı gözlenmektedir.

Çarpışma tümörleri, aynı anatomik bölgede ortaya çıkan histolojik olarak farklı iki tümör tipinden oluşan ender oluşumlardır. Kronik lenfositik lösemi (KLL) ile malign melanom (MM) arasında bir ilişki daha önce tarif edilmiştir. KLL hastalarının genel popülasyona kıyasla MM gelişme riskinde dört kat artışı vardır. Bir cilt lezyonunda çarpışma tümörüne odaklanırken şimdiye kadar bunlar sadece pozitif bölgesel lenf düğümlerinde belgelenmiştir.

Bir grup araştırmacı yaptıkları yeni bir çalışmada, 9 yıllık bir KLL hikayesi olan bir hastada cilt KLL/MM çarpışma tümörünün genomik profilini karakterize ettiler.

KLL tanısı aldığında 58 yaşında olan erkek hastada,% 75 lenfositli 20,150 / mmc beyaz kan hücresi vardı. Kemik iliği (BM) biyopsisinde, küçük immünglobulin ağır zincirli CD20, CD5, CD23, CD38 ve ZAP70 pozitif lenfoid elemanlar tarafından yaygın bir infiltrasyon paterni görüldü. Hastaya hematolojik remisyon sağlayan 6 döngü fludarabin, siklofosfamid ve rituksimab tedavisi verildi. Tanıdan 79 ay sonra belirgin lenfositoz ve yaygın lenfadenopati ile nüks gelişti. PET taraması, lenf nodlarında hiperaktiviteyi değerlendirdi. Hasta, bu sırada gövde sağ tarafında 17x13 mm'lik deri lezyonunun yanı sıra 23~5 mm'lik lezyonlar sundu. Ana lezyonun ve in-transit metastazının histolojisi ve immünhistokimyasal özellikleri, KLL ve MM çarpışma tümörlerinin teşhisi ile uyumluydu.. MM, evre T3N2M0 olarak sınıflandırıldı.

KLL’de Ailesel Yatkınlık Mümkün mü?

FISH analiziyle KLL cilt lezyonunun ve Periferal kanda, ATM ve BIRC3'ü içeren geniş bir 11q bölgesinin kaybıyla monoelaleik bir del (11) (q23) tespit edildi. Periferal kan örneklerin de subklonal büyük del (13q) / D13S319-RB1 saptandı. İlginç bir şekilde, del (13q) klonu tanıdan nükse kadar %10'dan % 46'ya yükseldi. NOTCH1, SF3B1 ve TP53 vahşi tipliydi. MM lezyonunda bir BRAFV600E ve bir TERT yükseltici mutasyonu vardı. Aile hikayesi kansere genetik bir yatkınlık ile tutarlı olduğu için araştırmacılar, ailevi melanoma ve KLL ile BRCA1 ve BRCA2 genlerinin mutasyonel analizini yaptılar. KLL, MM veya meme kanserine yatkınlık getirdiği bilinen herhangi bir germinal mutasyon bulunamadı. İlginç bir şekilde, konvansiyonel sitogenetikle, yapısal bir t(12; 17) (p13; p13) saptandı.

Araştırmacılar verilerin, spesifik hastalıkla ilgili anormalliklerle karakterize edilen iki tümörün farklı genetik görünümü uyumlu olduğunu belirttiler. MM hücrelerinde fonksiyonel olarak bağlantılı iki mutasyon, yani BRAFV600E ve bir TERT hızlandırıcısı meydana gelirken, KLL hücrelerinin, 11 ve 13. kromozomların uzun kolunun büyük delesyonları gibi zayıf prognostik dengesizlikleri taşıdığını aktardılar. Moleküler bulguların, iki tümörün bağımsız b orijiniyle tutarlı olduğunu ve ailevi bir yatkınlığın ve KLL ile ilişkili immün disregülasyonun başlangıçta rol oynayabileceğini önerdiğini söylediler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

La Starza et al. Cytogenetic/mutation profile of chronic lymphocytic leukemia/malignant melanoma collision tumors of the skin, Molecular Cytogenetics (2018) 11:6.

KLL Progresyonunda Lipitlerin Rolü Nedir?

01 Mart 2017

Kronik lenfositik lösemi (KLL), kür sağlayan bir tedavisi olmayan ve sık karşılaşılan bir B-hücresi malignitesidir.  Son on yılda hastalık için birçok yeni tedavi seçeneği geliştirilmiştir fakat hala kür sağlanamamıştır. Bu yüzden yeni tedavi hedeflerinin tanımlanmasına ihtiyaç vardır.

Uzun yıllardır KLL progresyonunda ve sonuçlarında lipidlerin önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir. Özellikle lipoprotein lipaz (LPL), klinik olarak rutin ölçülmemesine rağmen, KLL'de iyi bilinen bir prognostik faktördür ve LPL’nin daha yüksek seviyelerde olması daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilidir.  LPL normal lenfositlerde eksprese edilmez, fakat KLL hücrelerinde, özellikle mutasyona uğramamış IGHV alt grubunda ekspresyonu artmıştır. LPL, VLDL ve şilomikronların hidrolizini katalize eder, yağ asitlerini serbest bırakır. LPL aynı zamanda hücre yüzeyinde lipoproteinlerle birlikte yer alır. KLL hücrelerinde, LPL'nin gerçek işlevi ve normal B hücrelerine kıyasla daha fazla eksprese edilmesinin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Yapılan yeni çalışmalarda, LPL'nin orlistat ile inhibisyonunun KLL apoptozunu indüklediği ve LPL ekspresyonunun BCR çapraz bağlanmasıyla, STAT3'ün LPL promoter bağlanmasıyla ve LPL geninin demetilasyonunu indükleyen belirli CLL uyarıcılarıyla artırıldığı ortaya konmuştur. Bütün bu kanıtların ışığında önceki çalışmalar LPL tarafından serbestleştirilmiş serbest yağ asitlerinin KLL lenfositleri açısından koruyucu bir etken olabileceğine işaret etmiştir. 

Kanada’da yapılan yeni bir vaka-kontrol çalışmasında, KLL hastalarında yaş-cinsiyet uyumlu kontrollere göre daha fazla dislipidemi görüldüğü ve bu KLL hastaları arasında statinler ile tedavi görenlerin görmeyenlere göre daha iyi sağ kalıma sahip oldukları gösterilmiştir. 

En son McCaw ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmada sitokinle indüklenen STAT3 fosforilasyonunun LDL potensiyelizasyonuna odaklandılar. LDL'lerin STAT3 fosforilasyonunu, BCR çapraz-bağlanmasıyla değil, sitokin stimülasyonuyla arttırabildiklerini gösterdiler. İndüklenen STAT3 fosforilasyonu, anti-IL10 antikorları ve küçük molekül JAK inhibisyonu tarafından bastırılıyordu.  Araştırmacılar, LDL'nin hangi bileşenlerinin STAT3 fosforilasyonu üzerindeki etkisine katkıda bulunduğunu değerlendirdiklerinde ise uzun zincirli yağlı asitlerin ve serbest kolestrolün ana faktörler olduğunu keşfettiler.  Ayrıca LDL ile güçlendirilmiş STAT3 fosforilasyonu miktarı ve HMGCoA redüktaz ekspresyonu arasında negatif bir korelasyon buldular.  HMGCoA redüktaz, kolestrol sentezinde hız sınırlayıcı adım olduğu için, hücre içi kolesterol sentezi düşük olan KLL hücresi alt gruplarının LDL inkübasyonundan daha fazla etkilendiğini ve bu hastalarda bu mekanizmanın hastalık ilerlemesi için önemli olabileceğini düşündüler. 

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Friedman, D.R., Lipids and Their Effects in Chronic Lymphocytic Leukemia, EBioMedicine 2016 Dec 2. pii: S2352-3964(16)30557-6.

B Hücre Bozukluğu Patofizyolojisinde Fc Reseptörü Benzeri Proteinler

26 Ekim 2016

FcγRI homoloğu Fc reseptörü benzeri proteinler (FcRL) ailesi üyeleri bir çok araştırmacı grup tarafından tanımlanmıştır. Sonrasında bu proteinler Fc reseptör homologları (FcRH), immünglobulin süperailesi reseptör translokasyon ilişkili genler (IRTA), immünglobulin Fc gp42 ilişkili genler (IFGP), Src homoloji 2 domain-içeren fosfat ankor proteinleri (SPAP) ve B hücre çapraz ilişkili anti-immünoglobulin M-aktive edici sekanslar (BXMAS) gibi çeşitli isimlendirmeler kullanılarak tanımlanmıştır. Günümüzde bunlar FCRL adında birleşik olarak isimlendirilmektedir.

Şu an sekiz farklı FCRL geni tanımlanmıştır. Bunların hepsinin hücresel adezyon moleküllerinin immunglobulin süperailesi genleri (IgSF) ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Tip 1 transmembran glikoproteinler, 5 tip immünoglobulin benzeri domainlerin çeşitli kombinasyonlarından oluşmaktadır ve bu proteinlerin her biri 3-9 arası domain içermektedir. Bütün FCRL proteinlerinde bireysel domain tipi ise gözlenmemiştir. FCRL’lerin çoğunluğunun ligandları bilinmemektedir. Genel olarak FCRL ekspresyonu lenfositlere özgüdür ve özellikle B-lenfositlerde eksprese edilirler. Bu durum özellikle FCRL’nin çeşitli oto-immün hastalıkların etiyogenezine dahil olmasını açıklayabilir. Diğer FCRL’ler gibi FCRL1’in sık ekspresyonu non-Hodgkin B-hücresi lenfomasında ve kronik lenfositer lösemi (KLL) hasta serilerinde tespit edilmiştir. KLL’de ayrıca FCRL2 de önemli bir molekül olarak öne çıkmıştır.

Çoğu FCRL işlevi B hücre aktivasyonunu baskılar öte yandan bazılarının lenfosit işlevleri üzerinde çift rolü olabileceği düşünülmektedir. Çünkü bu proteinler sıklıkla immünoreseptör tirozin aktivasyon (ITAM) ve inhibitör motif (ITIM) elementlerine sahiptir. Yeni tanımlanan FCRL’lerin biyolojik işlevleri yavaş yavaş gün ışığına çıkmaktadır. Bu da lenfosit bozukluklarının patofizyolojisini anlamada ve farklı immün hastalıkları tedavi etmede yardımcı olabilir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Capone et al. Fc Receptor-Like Proteins in Pathophysiology of B-cell Disorder Clin Cell Immunol. 2016 June ; 7(3):

KLL’de Genetik Predispozisyona Ne Neden Oluyor?

05 Eylül 2016

Kronik lenfositik lösemi (KLL) yetişkinlerde görülen bir B hücre malignitesidir. Genom boyutunda yapılan ilişkilendirme çalışmalar 15q15.1’deki varyasyonun KLL riskini etkilediğini göstermektedir. Bir grup araştırmacı 15q15.1’in bir varyantını çözümlediler ve tümör oluşumunu etkileyen mekanizmaları anlama yolunda önemli bir adım attılar.

Araştırmacılar lokus üzerindeki bütün muhtemel genotipleri incelediler ve kromatin erişilebilirliği, evrimsel koruma ve transkripsiyon faktörü bağlama alanları ile ilişkili SNP’lerin (Super Enhancer Polymorfizm) haritasını çıkardılar. Çalışmaları sonunca SNP s539846 C>A’in bu durum ile en çok ilişkili varyantı olduğunu gördüler. Bu SNP, B hücre lenfoma 2 (BCL2) modifiye edici faktörün (BMF) intron 3 kısmındaki aşırı histon H3 lizin 27 aselitasyonu ile tanımlanan bir süper enhancer’a yerleşiktir. s539846-a risk aleli iyi korunmuş bir RELA-bağlayıcı motifi değiştirmektedir. Bu durum RELA bağlanmasını bozmakta ve KLL’deki azalmış BMF ekspresyonuna neden olmaktadır.

Bilim insanları bu bulguların s539846’nin KLL’yi RELA bağlanması üzerinden etkilediği şüphelerini desteklediğini söylediler. RELA bağlanması, KLL’deki onkojenik bağlılığın bir işareti olan anti-apoptotik BCL2 üzerinde BMF ekspresyonunun doğrudan modülasyonu ile KLL’yi etkilemektedir.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Kandaswamy et al. Genetic Predisposition to Chronic Lymphocytic Leukemia Is Mediated by a BMF Super-Enhancer Polymorphism Cell Reports 16, 1–7August 23, 2016

Non-Hodgkin Lenfoma Alt Tipleri Sahip Adölesanlarda Kilo ve Boy ile Hastalık İlişkisi Araştırıldı

11 Mart 2016

Non-hodgkin lenfomalar (NHL), farklı histolojik alt tiplerden oluşan heterojen bir grup neoplazmdır. Tüm alt tipleri hesaba katıldığında dünyada en sık görülen 10. kanser grubudur. En sık görülen alt tipleri sırası ile diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), primer kutanöz lenfoma (PKL), foliküler lenfoma (FL) ve kronik lenfositer lösemidir (KLL). NHL’nin etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır.  Son 30 yılı aşkın sürede hastalığın insidansında keskin ve açıklanamayan bir artış söz konusudur.

Yetişkinlerde vücut kitle indeksi (VKİ) ve NHL insidansı arasındaki ilişkiyi araştıran çok sayıda kohort ve vaka-kontrol çalışması yapılmıştır. Yapılan bir meta-analizde fazla kilolu/obez olmanın hastalık insidansında rölatif risk olduğu raporlanmıştır. NHL alt gruplarında yapılan başka bir meta-analizde ise VKİ’nin DBBHL’da dikkat çekici bir risk faktörü olduğu gösterilirken FL ve KLL ile herhangi bir ilişksi gösterilememiştir. Uluslararası Lenfoma Epidemiyoloji Kurulu’nun analizlerine göre DBBHL ile şiddetli obezite arasında ilişki gözlenirken genel olarak NHL’de herhangi bir risk artışı olduğu gösterilememiştir. Ayrıca bu çalışmada obez ve fazla kilolularda hastalık insidansı ile tutarlı bir ilişki bulunamamıştır. Boy için ise sadece erkekler için, uzun boylu olmanın ortalama boya sahip olanlara göre NHL için artmış risk ile ilişkili olduğu bulunmuştur. En son yapılan bir meta-analizde ise DBBHL’da her 10 kg fazlanın hastalık insidansını %14 arttırdığı gösterilmiştir.

Obezite ile NHL arasındaki olası mekanik ilişkinin kronik enflamasyon ve artan insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1)olduğu düşünülmektedir. Maskarinec ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada VKİ’nin 21 yaşında olmanın 45-75 yaşlarında olmaya göre daha iyi NHL risk belirleyicisi olduğunu raporlamışlardır.

Daha önce yapılan çalışmalarda, tüm NHL alt tiplerinde adölesan risk faktörleri değerlendirilmemişti. İsrail ve Amerikalı bir grup araştırmacı yaptıkları çalışmada, 16-19 yaşları arasında ki 2,352,988 adölesanda boy ve kilonun NHL insidansı ile ilişkisini değerlendirdiler ve en sık görülen 5 NHL alt tipinin her birinin gelişme riskini araştırdılar.

Araştırmacılar, İsrail Ulusal Kanser Kayıtlarından 1967-2011 arasında 16-19 yaş arası 2,352,988 adölesanın sağlık kayıtlarını incelediler. Ortalama izlem süresi 20,36+12,1 yıldı. Çalışma periyodu boyunca  4021 NHL vakası ile karşılaştılar. Bunlardan 1402 kişi DBBHL, 553 kişi PKL, 528 kişi FL, 340 kişi KLL ve 246 kişi marjinal zon lenfomaya (MZL)sahipti. Çalışmaya dahil edilen adölesanların ortalama yaşı 17,3+0,4’tü. 201,842 kişi fazla kilolu ve 90,502 kişi obezdi.  Cox orantısal riskler modelini kullanarak, adölesanların VKİ ve boyları ile ilişkili NHL alt tipleri için çok değişkenli risk oranlarını hesapladılar.

Araştırmacılar, adölesanlarda fazla kilolu ve obez olmayı normal kilolu olanlara göre 1,25 risk oranı ile NHL gelişimi ile ilişkili buldular. Uzunluk ile NHL arasında ise kademeli bir ilişki olduğunu gördüler. En uzun boya sahip adölesanlarda 1,28 risk oranı ile daha fazla NHL gelişme riski olduğunu gördüler. Araştırmacılar fazla kiloluluk/obezite ile en güçlü ilişkinin MZL, PKL ve DBBHL arasında olduğunu gördüklerini belirttiler. Ayrıca boy ile en güçlü ilişki gösteren NHL alt tiplerinin ise DBNHL ve PKL arasında olduğunu da söylediler.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

  Leiba et al. Adolescent Weight and Height Are Predictors of Specific Non- Hodgkin Lymphoma Subtypes Among a Cohort of 2,352,988 Individuals Aged 16 to 19 Years, Cancer. 2016 Feb 22.

Uzun süre düşük dozda radyasyona maruziyet lösemi riskini artırabilir

10 Temmuz 2015

Fransa, ABD ve İngiltere'de 300.000'den fazla işçi ile yapılan uzun süreli bir çalışmada, uzun yıllar boyunca düşük dozda radyasyona maruz kalanlarda lösemi nedeniyle ölüm riski daha yüksek bulundu.

1945'te Japonya'ya atılan atom bombası örneğinde olduğu gibi, löseminin yüksek dozlarda radyasyona maruziyet sonrası oluşabileceği biliniyor. Yapılan araştırmalarda, atom bombasından sonra hayatta kalan kişilerde lösemi vakalarının arttığı saptandı.

Dr. Leraud ve arkadaşları tarafından yürütülen çalışmada, radyasyon maruziyetleri takip edilen, Fransa Atom Enerjisi Komisyonu'nda, ABD'de Enerji ve Savunma Departmanı'nda, İngiltere'de Ulusal Radyasyon İşçileri Kayıt Sistemi'ne üye olan 308.297 nükleer enerji işçisi değerlendirildi.

İşçiler ortalama 27 yıl boyunca izlendi, maruziyet ve sağlık durumlarına ilişkin veriler işçilerin hangi ülkede bulunduklarına bağlı olarak 2000'li yılların başlarından ortalarına kadar kaydedildi; lösemi veya lenfomaya bağlı ölümler incelendi.

Takip döneminin sonunda işçilerin yaklaşık %22'sinin öldüğü, lösemi nedeniyle 531 kişi, lenfomaya bağlı 814 kişinin hayatını kaybettiği saptandı.

Araştırmacılar maruz kalınan kümülatif radyasyon dozu arttıkça, belirli lösemi tiplerine bağlı ölüm riskinin de arttığını tespit etti.

Ortalama olarak, işçiler çalışmanın yapıldığı yıllar boyunca kümülatif 16 mGy radyasyona, ya da yılda yaklaşık 1 mGy radyasyon dozuna maruz kaldılar (karşılaştırma yapmak için: lomber vertebranın bilgisayarlı tomografi taramasında hasta 1-2 mGy'ye maruz kalır).

Dr. Leraud ve meslektaşları ABD'de, ortalama bir kişinin iyonize radyasyona yıllık maruziyet düzeyinin 1982'de 0.5 mGy iken 2006 yılı itibariyle,  tıbbi görüntüleme yöntemlerine bağlı olarak 3 mGy'ye yükseldiğine dikkat çekti.

Araştırmacılar toplam radyasyon maruziyetinin her bir gray'i (1,000 mGy) başına bir işçinin lösemi riskinin üç kat arttığını hesapladı. Bu etki, her bir gray başına riskin 10.45 kat arttığı kronik miyeloid lösemi için en fazla bulundu.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Kaynak:  Medscape,  http://www.medscape.com/viewarticle/847735

İleri yaşta baba olanların çocukları yüksek kanser riski taşıyor

13 Mayıs 2015

​İleri yaşta baba olan erkeklerin çocukları, yetişkin çağa geldiklerinde lösemi ve lenfoma gibi kan ve bağışıklık sistemi kanserlerinin artmış riskiyle karşı karşıya kalabilirler. Araştırmacılar 138,003 kişinin verilerini analiz etti ve 1992 ile 2009 yılları arasında 2,532 kişide kan ve bağışıklık sistemi kanserleri geliştiğini saptadılar. Araştırmacılar, genel olarak, ileri yaşta baba olanların çocuklarında bu kanserlere ilişkin riskin arttığını ve bu riskin tek çocuk olma durumunda daha yüksek olduğunu tespit ettiler. Bu grupta, babaları 35 ve daha ileri yaştayken doğan çocuklarda kan kanserleri gelişme olasılığı, babalarının yaşı 25'in altındayken doğanlara göre yüzde 63 daha fazlaydı. İleri yaştaki anneden dünyaya gelmek ile bu kanser risklerindeki artış arasında ise hiçbir ilişki saptanmadı.

İlgili referansa ulaşmak için

Referanslar :

Kaynak: OncoLink, http://www.oncolink.org/news/index.cfm?ID=4372&function=detail

E-Posta ve şifrenizi girerek
medikal referans noktanıza ulaşabilirsiniz.

GİRİŞ YAP

Yeni hesap oluştururken vereceğiniz bilgiler, cegedim tarafından onaylanacak
ve siteye tam üyeliğiniz bu onaydan sonra sağlanacaktır.

* Tüm alanları doldurmak zorunludur.

Loading Image