Kolorektal Kanserde Antikanser Bağışıklığını Değerlendirmek için Sitolitik Aktivite Skoru

Kolorektal kanser (CRC), kansere bağlı ölümlerin dördüncü en yaygın nedenidir. Bozulmuş DNA onarım mekanizmaları ve genomik instabilite, DNA içinde somatik mutasyonların birikmesi yoluyla karsinogenezin anahtar faktörleridir. Bu DNA mutasyonlarının tahakkuk etmesi, artan sayıda lenfositleri ve diğer bağışıklık hücrelerini tümör mikro ortamına çeken neoantijenleri (immünojenik tümör mutasyona uğramış peptitler) teşvik edebilir. Yüksek derecede tümör infiltre eden lenfositler (TIL'ler), azalmış tümör invazivliği, daha az düğüm tutulumu, erken evre tümörler ve sağ kalımda iyileşme ile CRC için pozitif bir prognostik faktör olarak tanımlanmıştır. Yüksek seviyelerde CD8+ (sitotoksik) TIL'lerin de neoadjuvan kemoterapiye yanıtın iyi belirteçleri olduğu kaydedilmiştir. Dolayısıyla mevcut dogma, kanser biyolojisi ve hasta sonuçlarının en azından kısmen tümör mikro ortamı içindeki bağışıklık hücreleri tarafından belirlenmesidir.

Araştırmacılar bu çalışmada, sadece bağışıklık hücrelerinin varlığı değil, hasta sonuçlarına dönüşen anti-tümoral sitolitik aktivitesi olduğunu varsaydılar. (Tümör mikroçevresi içinde yüksek tümör infiltrasyonlu lenfositler (TIL) kolorektal kanserde (CRC) bilinen bir pozitif prognostik faktördür.) Sitotoksik T hücrelerinin, kanser hücrelerine saldırmak için Perforin (PRF1) ve pro-apoptotik Granzimler (GZMA) gibi sitolitik proteinler salgıladığı için, Sitolitik Aktivite Skorunun (CAS) antikanser bağışıklığını değerlendirmede yararlı bir araç olacağını varsayıldı. Genomik ekspresyon verileri, Kanser Genom Atlası'ndan (TCGA) 456 hastadan elde ettiler. CAS, GZMA ve PRF1 ekspresyonu ile tanımlandı. Tümör içi immün hücre kompozisyonunu değerlendirmek için CIBERSORT kullanıldı.

Yüksek CAS CRC Hastalarında TIL-Pozitif Tümörlerde Düzelme

Yüksek CAS, yüksek mikrouydu instabilitesi (MSI-H) ve ayrıca yüksek seviyelerde aktifleştirilmiş CD4+ T hücreleri, gama delta T hücreleri ve M1 tip makrofajlar ile ilişkilidir. CAS-yüksek CRC hastaları, özellikle TIL-pozitif tümörlerde CAS-düşük ile karşılaştırıldığında daha gelişmiş OS (p = 0.019) ve DFS (p = 0.016) değerlerine sahiptir.

Çok değişkenli analizler, CAS-yüksek ortaklarının yaş, lenfovasküler invazyon, kolon yerleşimi, mikrouydu instabilitesi ve TIL pozitifliği kontrol ettikten sonra bağımsız olarak sağ kalımda daha iyi olduğunu göstermiştir. Bağışıklık kontrol noktası moleküllerinin (ICM) - PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG-3, TIM3 ve IDO1 seviyeleri CAS ile anlamlı korelasyon göstermiştir. (p <0.0001); CAS yüksek, ICM düşük hastalarda daha iyi sağ kalım ve ICM yüksek hastalarda daha düşük sağ kalım görülmüştür. CAS yüksek CRC, muhtemelen anti-kanser bağışıklığının artması nedeniyle gelişmiş OS ve DFS ile ilişkilidir. Bu özellikle artan mutasyon yükü olan tümörler ve artmış sitolitik T hücresi ve M1 tip makrofaj yükü olan MSI için geçerlidir. Yüksek CAS ayrıca, muhtemelen sitolitik efektörlerin aynı anda yükselmesi nedeniyle ICM'lerin ve Treg'lerin yüksek ekspresyonuyla da ilişkilidir. Bu nedenle, bağışıklık kontrol noktası blokajının etkinliğinin öngörücü bir biyobelirteç olarak CAS rolünü açıklamak için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.