Kolorektal Kanserde Sağ Ve Sol Taraftaki Tümörler Arasında Bağışıklık Manzaraları Farklılıkları

Kolorektal kanser (CRC), dünya çapında kanser mortalitesinin önde gelen nedenlerinden biri olmakla birlikte artan kanıtlar, CRC'nin heterojen bir hastalık olarak kabul edilmesi gerektiğini göstermektedir. Spesifik olarak, proksimal ve distal CRC, hastalık prognozunu etkileyen embriyonik kökenli, vasküler tedarik ve ana fizyolojik fonksiyon dahil olmak üzere çeşitli biyolojik ve klinik farklılıklar göstermektedir. Ayrıca, bir dizi klinik çalışma ve birleştirilmiş analiz, primer tümörün konumunun, metastatik kolorektal kanserde (mCRC) anti-EGFR ve antianjiyojenik ajanlara yanıt açısından hem öngörücü hem de prognostik olabileceğini göstermiştir. Primer tümör taraflılığının ve EGFR inhibitörlerine cevabın prediktif değeri için en güçlü kanıtı, faz III CALGB / SWOG 80405 çalışmasında hastaların ilk basamak tedavisi olarak gösterilmektedir. Çalışma, tüm RAS vahşi tip, sağ taraflı primer tümörleri olan hastaların, bevasizumab ile tedavi edilirse, ilk sırada setuksimab ile tedavi edilenden daha uzun genel sağkalım (OS) olduğunu, oysa tüm RAS vahşi tip, sol taraflı primer tümörler, setuksimab ile tedavi edildiğinde bevasizumab ile tedavi edildiklerinden daha uzun OS'ye sahip olduğunu göstermiştir.

Spesifik olarak, daha kötü prognoz, RAS vahşi tip mCRC'li hastalarda, sol taraftaki tümörlerle karşılaştırıldığında sağ taraftaki tümörler ile ilişkilidir ve buna göre, sağ taraf mCRC için kemoterapi artı bevasizumab bir tedavi seçeneği gibi görünmektedir. Bununla birlikte araştırmacılar, CRC konumunun anti-EGFR veya anti-anjiyojenik tedavilere yanıtının farklı şekilde etkilediği altta yatan mekanizmaların bilinmediğini belirtmişlerdir. Artan kanıtlar, tümör ilerlemesinin ve nüksünün sadece kanser hücrelerine özgü genetik değişikliklerden değil, aynı zamanda tümör mikroçevresi (TME) faktörlerinden de etkilendiğini göstermektedir. Yapılan çok sayıdaki çalışma, TME'deki bağışıklık hücrelerinin kanser ilerlemesini modüle ettiğini ve çekici terapötik hedefler olduğunu doğrulamış olmakla birlikte, infiltre eden bağışıklık hücrelerinin prognoz üzerindeki etkileri kapsamlı olarak bildirilmiştir. Buna göre araştırmacılar, sağ ve sol taraftaki CRC'nin farklı bağışıklık manzaralarına sahip olmasını önerdiklerini ve ayrıca farklı bağışıklık manzaralarının farklı prognozlara ve tedavi yanıtlarına yol açabileceğini ifade etmişlerdir.

Farklı lokasyonlardaki kolorektal kanserler (CRC) için yeni bir kombinasyonel immünoterapi stratejisi

Yapılan bu çalışmada, sağ ve sol taraftaki CRC'ler arasındaki bağışıklık manzaralarındaki farklılıkları kapsamlı bir şekilde karşılaştırılmış olup bir dereceye kadar, bulguların farklı primer CRC lokasyonlarında ortaya çıkan anti-VEGF ve anti-EGFR ajanlarına yönelik prognoz ve yanıtlardaki tutarsızlıklarını açıklamaktadır. Dahası, mevcut bulgular farklı lokasyonlardaki CRC'ler için yeni bir kombinasyonel immünoterapi stratejisi olduğunu düşündürmektedir. Yapılan çalışmada Kanser Genom Atlası (TCGA) kolon adenokarsinom kohortu ve rektum adenokarsinom kohortu için RSEM normalize edilmiş RNA-Seq veya mikrodizi veri setleri indirilmiş olup toplam olarak, transkriptom profili oluşturma verileri ve klinik özellikleri bulunan 638 CRC hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Araştırmacılar immün hücre infiltrasyonunun, tek örnekli gen seti zenginleştirme analizine dayanılarak tahmin edildiğini ve validasyon için arka arkaya 90 cerrahi örnek vakası içeren CRC doku mikrodizileri (TMA'lar) kullanıldığını belirtmişlerdir. Çalışmada CD8A ve VEGFA'nın ekspresyonu, TMA'lar ile immünohistokimya (IHC) analizi ile doğrulanmış olup OS analiz edilmiştir. İfade profili oluşturma verileri, sağ taraftaki tümörden gelen CRC bağışıklık mikroçevresinin, daha yüksek sitotoksik aktivite skorlarına (CYT) ve interferon-γ imzalarına dayanarak, gelişmiş sitotoksik fonksiyona sahip bağışıklık hücrelerinin artmış infiltrasyonu olarak nitelendirildiğini göstermiştir. Araştırmacılar bevasizumab tarafından nötralize edilebilen VEGFA ekspresyonunun, sağ tarafta azalmış aktif CD8 + T hücreleri, Th1 hücreleri ve PRF1 ekspresyon seviyeleri ile ilişkili olduğunu ancak sol tarafta ilişkili olmadığını belirtmişlerdir.

Yapılan çalışma ile TMA'ların IHC analizi ayrıca CD8A ve VEGFA ekspresyonu arasında ters bir korelasyon olduğu doğrulanmış olup sağ taraftaki CRC'ler arasında CD8AHiVEGFALo hastalığı olan hastalar için uygun bir işletim sistemi ortaya koymuştur. Ayrıca sol taraf için, daha yüksek CD56 parlak doğal öldürücü hücre infiltrasyonu ve seteksimab aracılı antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite etkisi için uygun bir koşul sağlayabilen aktif 4-1BB / IFN-y sinyali, genişletilmiş OS ile bir kohortta mevcut olduğu belirtilmiştir. Çalışmada TME'de, bevasizumab / setuksimab tedavisine farklı yanıtlar için bir ima sağlayan immün fenotip taraflılık özellikleri tanımlanmış olup, CRC hastalarını tedavi etmek için yenilikçi deney tasarımı ve kombinasyonel immünoterapi için yeni bir yol önerilmiştir.