Meme Kanseri Metastazında Kritik Lipid Metabolizması Genleri

Uzak metastaz uzun süredir meme kanseri ölümlerinin önde gelen nedeni olmakla birlikte Amerika Birleşik Devletleri'nde 2018'de yaklaşık 268.000 yeni meme kanseri hastası ve yaklaşık 41.000 ilgili ölüm meydana gelmiştir. Yapılan çalışmalar 10 yıllık evre IV meme kanserine özgü sağkalım oranının 40 yaş ve altı kadınlar için sadece %15,7, 41-50 yaş kadınlar için %14,9 ve 51-70 yaşındakiler için %11,7 olduğunu göstermiştir. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), genellikle diğer alt tiplere göre daha yüksek bir metastaz oranı ve daha kötü bir prognoz göstermektedir. Bu nedenle uzmanlar, evre IV meme kanseri hastaları için yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesi oldukça önemli olduğuna dikkat çekmişlerdir.

Obezite, özellikle menopoz sonrası kadınlarda meme kanseri için bir risk faktörü olmakla birlikte bilim insanları metabolik yeniden programlamanın, kanserin ayırt edici özelliklerinden birisi olduğunu belirtmişlerdir. Meme kanserinin ilerlemesi kısmen yağ dokusunun özel mikro ortamına ve sistemik hormon değişikliklerine bağlanabilmektedir. Ayrıca tümörler içinde önemli metabolik heterojenite bulunmaktadır. Önceki çalışmalar, lipid metabolizması değişikliklerinin meme kanserinin ilerlemesinde kritik roller oynadığını bulmuştur. Örneğin, yağ asidi sentazı (FASN), kanser göç proteinlerini düzenlerken hücreleri apoptotik hücre ölümünden korur ve meme kanserinin başlaması ve ilerlemesi ile yakından ilgilidir. Bununla birlikte, diğer lipojenik enzimlerin, meme kanseri metastazında kritik roller oynayıp oynamadığı belirsizliğini korumaktadır. RNAi ve ORF taraması gibi yüksek verimli tarama, fonksiyonel genleri tanımlamak için önemli hale gelmiştir.

CRISPR-Cas9 (düzenli aralıklarla kümelenmiş kısa palindromik tekrarlar, CRISPR; CRISPR ile ilişkili protein 9, Cas9) son yıllarda yaygın olarak kullanılan bir gen düzenleme tekniği olmakla birlikte Sidi Chen ve meslektaşları daha önce genom çapında in vivo CRISPR taramasını kullanarak aday metastaz genlerini bulmuşlardır. Araştırmacılar bu fikir doğrultusunda yapılan bu çalışmada, bir lipid metabolik CRISPR kitaplığı kullanarak in vivo metastaz taramaları gerçekleştirdiklerini bildirmişlerdir. Çalışmada, in vivo CRISPR taraması, NAD (P) H steroid dehidrojenaz benzeri proteini (NSDHL) meme tümörü göçü ve istilasının önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlanmıştır. NSDHL, kolesterol biyosentezinde rol oynayan bir enzim olmakla birlikte mutasyonu, insanlarda iktiyoziform nevüs ve uzuv kusurlarıyla birlikte doğuştan hemidisplaziye neden olmaktadır. Çalışmalar ayrıca NSDHL ve ortağı SC4MOL'un hedeflenmesinin kanser hücrelerini EGFR inhibitörlerine duyarlı hale getirdiğini bulmuştur. Yapılan bu çalışma, NSDHL'nin TNBC'nin metastazını desteklediğini ortaya koymuştur. Çalışmada lipid metabolik gen kılavuzu RNA'ları içeren bir CRISPR havuzlanmış kitaplığı tasarlanmış, klonlanmış ve in vivo bir genetik tarama gerçekleştirilmiştir. Transwell deneyi ve hayvan deneyleri, sırasıyla in vitro veya in vivo olarak hücre metastatik yeteneğini değerlendirmek için kullanılmıştır. Araştırmacılar NSDHL'nin klinik önemini incelemek için meme kanseri doku mikrodizisi ile immünohistokimya yaptıklarını bildirmişlerdir.

NSDHL'nin inaktivasyonu

Çalışmada üçlü negatif meme kanserinde potansiyel bir metastatik etmen olarak bir kolesterol metabolik enzimi olan NSDHL belirlenmiştir. NSDHL, meme kanseri dokularında yüksek oranda eksprese edilmiş olmakla birlikte kötü bir prognoz öngörmüştür. NSDHL devirme, hücre proliferasyonunu ve göçünü önemli ölçüde bastırdığı gözlemlenmiştir Mekanik olarak NSDHL, TGFβR2'nin endozomal degradasyonunu inhibe ederek TGFβ sinyal yolunu etkinleştirmiş olmakla birlikte, NSDHL'nin yukarı akış metabolizmasının ketokonazol ile bloke edilmesi, kanser metastazını ve TGFβR2 bozulmasını kurtarmıştır. Ayrıca araştırmacılar, NSDHL'nin inaktivasyonunun, migrasyon kabiliyetini ve TGFβR2 protein ekspresyonunu kurtarmadığı gözlemlenmiştir.

Birlikte ele alındığında, çalışmanın bulguları NSDHL'nin metastatik bir itici güç olarak hizmet ettiğini ve işlevinin kolesterol biyosentezindeki enzim aktivitesine bağlı olduğunu ve NSDHL-TGFβR2 sinyal yolunun aracılık ettiğini ortaya koymuştur. Araştırmacılar, NSDHL ve steroid biyosentezinin ilerlemiş meme kanseri hastalarında yeni ilaç hedefleri olarak hizmet edebileceğini gösterdiğini belirtmişlerdir.