Neoantijenleri HCC İmmünoterapisinde Hedef Olarak Kullanmanın Sınırları

Hepatoselüler karsinom (HCC), dünya çapında kansere bağlı ölümün önemli bir nedenidir ve karaciğer kanserlerinin %90'ını oluşturmakla birlikte ileri evre HCC için etkili sistemik tedaviler sınırlıdır. Mutasyona uğramış neoantijenlerin, birçok insan kanserinde immünoterapötik hedeflerin yakın zamanda klinik olarak uygulanması, bu antijenlere konakçı T hücresi yanıtlarının arttırılmasının hasta tümörlerini kontrol etmeye yardımcı olabileceğini göstermiştir. Araştırmacılar tarafından mutasyon geçirmiş neoantijenleri kanser immünoterapisinde bir strateji olarak hedeflemeye yönelik, birçok klinik çalışma başlatılmıştır. Bununla birlikte, yapılan son çalışmalar, HCC ve diğer katı tümörlerin immünoterapisi için mutasyona uğramış neoantijenlerin hedeflenmesinin güçlükleri olduğunu ve stratejik değişiklikler olmadan etkinlik sağlayamayabileceğini düşündürmektedir.

Yapılan bu çalışmada araştırmacılar neoantijenleri HCC immünoterapisinde hedef olarak kullanmanın sınırlarını tartıştıklarını ve bu sınırların üstesinden gelmek için alternatif stratejiler önermek olarak ifade etmişlerdir. Neoantijenler, viral proteinlerden veya mutasyona uğramamış veya mutasyona uğramış hücresel proteinlerden türetilebilen tümör hücreleri üzerinde yeni eksprese edilen antijenlerdir. Yüksek verimli genomik ve proteomik sekanslamadaki teknik ilerlemeler ve MHC sınıf I ve II neoepitoplarını tahmin etmek için algoritmaların geliştirilmesi, neoantijenleri hedef alan kişiselleştirilmiş kanser immünoterapisini gerçeğe dönüştürmüştür. Son zamanlarda immünoterapötik hedefler olarak neoantijenlere ilgi arttıkça, HCC'de neoantijen bazlı tedaviyi test etmek için birkaç klinik çalışma başlatılmıştır. Bununla birlikte, son bulgular HCC ve diğer katı tümörler için neoantijen bazlı immünoterapinin büyük zorluklarla karşı karşıya olduğunu göstermektedir.

Kanser İmmünoterapisinde Neoantijenleri Hedefleyen Yeni Dönem

Kanser immünoterapisinde yeni bir dönem olarak nitelendirilen neoantijen bazlı tedavi hızla ilerlemektedir. Kanser hücrelerinde neoantijenleri hedeflemek için bir klinik yaklaşım, neoantijene özgü T hücrelerini in vitro genişlemiş tümör infiltrasyonu olan lenfositlerden (TIL) benimsenerek aktarmaktır. Etkileyici olan bu klinik etkinlik, metastatik kolanjiyokarsinomlu bir hastaya neoantijene özgü T hücresi transferinden sonra elde edilmiş ve diğer katı tümörlere yayılmıştır. Bununla birlikte araştırmacılar, kanser tedavisinde neoantijen tanıyan T hücrelerinin benimsenen transferinin geniş çaplı uygulanmasından önce teknik sorunların çözülmesi gerektiğini belirtmişlerdir. İleri evre kanser hastalarında TIL genişlemesi için temin edilen tümör materyalleri, T hücresi reseptör repertuarının yüksek intratümör heterojenliği (ITH) nedeniyle değişken kalitede ve miktarda neoantijene özgü TIL üretmekle birlikte ilişkili zaman ve maliyet geniştir ve başarı oranları düşüktür.

Kanser immünoterapisi için neoantijenleri hedefleyen ikinci bir klinik yaklaşımı araştırmacılar, tümör örneklerinden neoepitopları tanımlamak ve neoantijen bazlı kanser aşıları ile hastaları aşılamak olduğunu ifade etmişlerdir. Melanom hastalarında kişiselleştirilmiş neoantigen peptit, mRNA veya dendritik hücre aşılarını kullanan klinik çalışmalar, neoantijene özgü T hücresi indüksiyonunu ve klinik etkinliğini teşvik ettiğini göstermiştir. Bu yaklaşım aynı zamanda düşük bir tümör mutasyon yükü (TMB) kanseri tipi olan glioblastomda da test edilmiştir. Yapılan bir çalışmada, 8 hastaya siliko tanımlı neoantigenlerin peptit aşıları ve ameliyat sonrası standart radyoterapi verilmiştir. Çalışmanın sonucu her ne kadar neoantijene özgü T hücresi tepkileri aşılanmış hastalarda indüklense de, medyan genel sağkalım (OS) ve iki yıllık sağkalım standart adjuvan tedavi ile elde edilenlerden üstün olmadığını göstermiştir. Bu aşının etkisiz olmasının birçok nedeni olabilir, örneğin tüm hastalarda metillenmemiş MGMT promotör durumu veya ameliyattan sonra uygulanan ilk aşılamaya kadar olan 19,9 haftalık ortalama süre ve bununla birlikte, glioblastomdaki neoantijen aşılarının etkinliğini sınırlayan temel bir mesele olan, neoantijenlerin glioblastom hücrelerinin yüzeyi üzerinde MHC molekülleri tarafından nadir ekspresyonu olabilir. Bu nedenle araştırmacılar, neoantijen aşıların hastalarda spesifik T hücrelerini indüklemesine rağmen, bu T hücrelerinin neoepitope sunumu olmayan tümör hücrelerini tanıyamadıklarını ifade etmişlerdir.