Nöroblastomdaki Genetik Değişiklikler Üzerine Yeni Çalışma

Tümörler heterojendir; aynı tümörün farklı bölümleri genetik olarak farklı olabilir. Tümör içi heterojenlik olarak bilinen bu fenomen, kanser araştırmaları alanında giderek önem kazanmaktadır. Aynı tümör içindeki hücresel ve moleküler farklılıklar, tanı ve hedefe yönelik tedavilerin kullanımını etkilediğinden birçok farklı kanserde önemli bir rol oynamaktadır. Charité, MDC ve Alman Kanser Konsorsiyumu (DKTK) tarafından yakın zamanda yayınlanan bir araştırmaya göre, bu durum çocuklarda nispeten yaygın görülen periferik sinir sisteminin malign tümörü nöroblastom için de geçerlidir. Nöroblastomlar çoğunlukla adrenal bezlerde veya omurga boyunca olgunlaşmamış sinir hücre gruplarından gelişip karın boşluğuna yayılmaktadır.

Charité Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Departmanından Dr. Karin Schmelz, araştırmacıların temel bulgularını özetleyerek şunları söylüyor: 'Bu mutasyonlar tümörün tamamına eşit olarak dağılmak yerine farklı bölümlerde ve hatta tek tek hücrelerde meydana geliyor ve tümöre mozaik benzeri bir görünüm kazandırıyor.'

Çalışma yazarlarından Dr. Roland Schwarz, 'Kanser, evrimsel süreçler tarafından yönlendirilir. Kanser hücreleri diğer kanser hücreleri de dahil olmak üzere her şeye karşı hayatta kalma mücadelesi veriyor. Her kanserin, bir tümörün nasıl geliştiğini gösteren kendi filogenetik ağacı vardır; bazı kanser hücreleri metastatik hale gelirken, diğerleri tedaviye direnç geliştirir' diye açıklamıştır.

Araştırmacılar toplam 140 nöroblastom örneğini analiz etmiştir. Biyopsi örnekleri, klinik seyir sırasında çeşitli zamanlarda 10 pediatrik hastadan ve birden fazla tümör bölgesinden toplanmıştır. Örnek analizinde çoklu modern dizileme teknikleri ardından bilgisayar destekli değerlendirme ile yapılmıştır. Araştırmacılar hem klinik seyirde hem de tedavide önemli bir rol oynayan nöroblastomla ilişkili ALK, MYCN ve FGFR1 genlerine odaklandı. Elde ettikleri sonuçlara göre ALK ve MYCN genlerindeki değişiklikler hastalığın seyri boyunca sürekli olmadığı gibi tüm tümör hücrelerinde de bulunmadı. ALK ve FGFR1 genlerindeki değişiklikler, özellikle tümörün nüks ettiği hastalarda yararlı tedavi hedefleri sunabilmektedir.

Araştırmacılar, bazı hastalarda tanı anında mevcut olan ALK mutasyonlarının, tümör cerrahi olarak çıkarıldığında ortadan kalktığını saptadı. Ayrıca, FGFR1 genindeki değişiklikler sadece farklı tümör bölgelerinde bulunmuştur. Araştırmacılar ayrıca, nöroblastom hücrelerinde bulunan gen kopyalarının sayısında kararsızlık da saptadı. Bazı durumlarda, kanser hücresi klonları primer tümöre göre erken dönemde farklılaşıp metastaz oluşturdukları diğer organlara yayılmıştır.

Biyoinformatik uzmanı Dr. Schwarz, 'Belirli genlerin kopya sayılarındaki ayrıntılı uzamsal ve zamansal değişiklikleri kaydetme süreci son derece karmaşıktır' diye açıklamaktadır. Bu zorluklara ragmen ekibi bu kopya sayılarını kesin bir şekilde yeniden yapılandırılabilen bir algoritma geliştirdi. 2020'de Dr. Schwarz ve meslektaşları, bir dizi farklı kanserde sürekli yapısal evrimin kanıtını üretmek için bu yöntemi kullandı. Dr. Schwarz, 'Artık bunu, kanser genomunun yapısal değişikliklerinin evrimini ayrıntılı olarak gösterebildiğimiz nöroblastoma kadar genişletebildik' demiştir.

Charité Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Bölümü Başkanı ve son yazar Prof. Dr. Angelika Eggert 'Artık nöroblastom hücrelerinin nasıl davrandığını anlamak için daha iyi bir konumdayız. Bu bilgi, hastalığın nüks ettiği hastalar için önemlidir, çünkü tedavilerinin kişiselleştirilmiş ve hedefe yönelik olması gerekir. Bir tümörün genetik olarak heterojen olduğu saptandığında hedefe yönelik moleküler tedavi anormal dokunun tümünü değil çoğunu yakalayabilir. Kanser daha sonra kalan hücrelerden yeniden büyüyebilir' diye açıklamıştır.

Araştırmacılar, kalan bazı teknik zorlukları çözme umuduyla şimdi diğer yöntemleri test etmektedir. Bunlar, tek hücre temelli teknolojilerin ve tümörlerin kan dolaşımına bıraktığı genetik bilgiyi analiz eden yeni bir kan testi türü olan likit biyopsiyi içermektedir. Hastalık süresince birden fazla kan örneği analizini kullanan bu teknikler, invaziv cerrahi biyopsilere gerek kalmadan meydana gelen herhangi bir genetik değişikliğe ilişkin kanıt elde edecek. Bu tekniklerin her ikisi ve klinik uygulamaları devam etmektedir.