Nöron Hastalıklarına Karışan Yeni Gen

Scripps Research moleküler biyolog Claudio Joazeiro tarafından yönetilen uluslararası bir ekibin yaptığı yeni bir araştırmaya göre, hücrelerde protein oluşturma sadakatini koruyan kalite kontrol sistemindeki başarısızlıklar, motor nöron dejenerasyonuna ve ilgili hastalıklara yol açabilir.

Motor nöronlar hareketi, nefes almayı, yutmayı ve konuşmayı kontrol eder. Ölümleri, aynı zamanda Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinen, spinal musküler atrofi ve ALS gibi ilerleyici hastalıkların ayırt edici özelliğidir. Motor nöronların ölmesine neyin neden olabileceğini anlamak, kesin tedaviler geliştirmenin anahtarıdır. Bilim adamları, motor nöron hastalıklarının nedenlerinin çok olduğunu buluyorlar.

Nature Communications dergisinde 15 Eylül 2020'de yayınlanan çalışma, motor nöron hastalıklarının yeni bir etmeni olarak NEMF adlı bir genin çeşitli varyantlarını seçiyor. "Nükleer ihracat aracı faktörünün" kısaltması olan NEMF, ribozom adı verilen hücresel organellerin protein üretimi sırasında kaçınılmaz olarak ortaya çıkan hataların giderilmesine yardımcı olma rolüyle bilinir.

Sağlıklı NEMF, hücrenin hatalı olarak üretilen bozuk protein parçalarını geri dönüştürmesine yardımcı olur. Ancak bilim adamları, farelerde NEMF'nin çeşitli mutant formlarının, sisteme müdahale ettiğini ve bunun nöromüsküler, nörodejeneratif veya başka hastalıklarla sonuçlandığını buldu.

Araştırma, hem Jupiter, Florida'daki Scripps Research'te ve Almanya'daki Heidelberg Üniversitesi Moleküler Biyoloji Merkezi'nde ortak atamaları olan Joazeiro, hem de Bar Harbor, Maine'deki Jackson Memeli Genetiği Laboratuvarı'ndan Doktor Gregory Cox tarafından yönetildi.

On yıl önce Joazeiro, şu anda RQC olarak bilinen özel bir kalite kontrol sürecinde veya ribozomla ilişkili kalite kontrolde çalışan bir enzim olan E3 ubikitin ligaz listerin / Ltn1'i keşfetti. O ve ekibi ayrıca enzimin inaktivasyonunun farelerde motor nöron dejenerasyonuna neden olduğunu buldu. Bununla birlikte, nörodejenerasyonun, kusurlu ribozomla ilişkili kalite kontrolünden mi yoksa listerinin başka bir işlevinden mi kaynaklandığı belirsizliğini korudu. Jackson Laboratuvarı'nda Cox, başka bir kalite kontrol faktörü olan NEMF'de mutasyonları olan fareler üzerinde çalışıyordu. Yürüme ve tutma gibi hareket güçlükleri sergilediler. Laboratuvarlar, bu kusurların nörodejeneratif bir süreçten kaynaklanıp kaynaklanmadığını araştırmak için bir araya geldi. Moleküler mekanizmaları iş başında bulmak istediler.

Joazeiro, "Sonuçlar, ribozomal kalite kontrol işlev bozukluğunun nörodejenerasyona neden olduğuna dair güçlü kanıtlar sağlıyor" diyor.

Hücrelerdeki milyonlarca ribozom, her seferinde bir amino asidi birbirine bağlayarak genetik kodu proteinlere dönüştürür. Bazıları potansiyel olarak toksik protein parçalarının üretimine yol açan, hatalar ara sıra olur. Bu olduğunda, üretim askıya alınabilir ve hücrenin ribozom proteini kalite kontrol sistemi, bozulmuş parçaları geri dönüşüm için parçalar.

Ancak, kusurlu ribozom kalite kontrolünün insan hastalıklarına katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. İnsan verileri, ekibin fare ve maya temelli araştırmalarını destekledi.

Teksas'taki Baylor-Hopkins Mendelian Genom Bilimi Merkezi'nde geliştirilmiş, hastalar için bir araç olan GeneMatcher ile çalışan ekip, muhtemelen patojenik NEMF varyantlarına sahip olan ve konuşma gecikmesi ve zihinsel engellilik dahil olmak üzere çeşitli gelişimsel sorunların yanısıra nöromüsküler hastalığı sergileyen yedi alakasız aileden dokuz hastayı belirledi.

Joazeiro, "Moleküler mekanizmalar hakkında edinilen bilgilerle birlikte, erken ve yeni fare verilerimizin, insan hastalarda bu bulguları nasıl bu kadar öngördüğünü görmek şaşırtıcıydı" diyor. "Bu ilerlemelerin bir gün bu zor hastalıklardan etkilenen ailelere faydalı olacağını umuyoruz."

Ekip şu anda ribozomla ilişkili kalite kontrolün diğer ilgili hastalıklardaki rolünü araştırıyor, diye ekliyor.

Bu araştırmadan elde edilen bir başka ilginç sonuç ise, protein kalite kontrolünün bu yolunun türler arasında gerekli görünmesi olduğunu ekliyor.

Joazeiro, "Geçen yıl bakterilerde de bulunduğunu ve muhtemelen yaşamın tüm alanlarına yol açmış olan organizma olan, son evrensel ortak atada aktif olma ihtimalinin yüksek olduğunu bildirdik" diyor.

Joazeiro, sistemi devre dışı bırakmanın nörodejenerasyona yol açtığına dair bulgularla birlikte, bu evrimsel koruma, anormal protein imhasının önemini vurguluyor ve ayrıca sistemin gelişiminin karmaşık organizmaların evrimini sağlayan kritik bir rol oynamış olabileceğini öne sürüyor.

"Bu araştırma, ribozomla ilişkili kalite kontrol başarısızlığının, daha ayrıntılı olarak araştırılması gereken motor nöron hastalığının bir nedeni olduğunu gösteriyor" diyor.