Medikaynak Search
Üye Ol Üye Giriş
Medikaynak Menü
Üye Olun / Giriş Yapın Medikaynak Icon
Artboard
Medikaynak Rxmediapharma

Bir Ludwig Kanser Araştırması çalışması, tümörün sert iç ortamının, antikanser immün tepkisinin önde gelen hücresel ajanları olan T lenfositlerini sabote eden bir mekanizma ortaya çıkardı. Nature Immunology'de bildirilen çalışma, tümör mikro ortamında yaygın olan çeşitli stresörlerin, tümöre sızan T lenfositlerin (TIL'ler) güç jeneratörlerini veya mitokondrilerini nasıl bozduğunu ve onları terminal tükenme olarak bilinen kalıcı bir durgun duruma ittiğini açıklıyor.

Ludwig Lausanne Associate Member Ping-Chih Ho liderliğindeki çalışma, yaygın olarak bulunan bir besin takviyesinin - nikotinamid ribozid (NR) - TIL'lerin mitokondriyal disfonksiyonun üstesinden gelmesine yardımcı olduğunu ve melanoma ve kolon kanseri fare modellerinde tümörlere saldırma yeteneklerini koruduğunu da buldu.

Ho, "TIL'ler genellikle kanser hücreleri tarafından eksprese edilen antijenler için yüksek bir afiniteye sahiptir" diyor. "Bu, ilke olarak, kanser hücrelerine şiddetle saldırmaları gerektiği anlamına gelir. Ancak bunu genellikle görmüyoruz. İnsanlar her zaman nedenini merak etmişlerdir çünkü bu, bağışıklık sisteminin en iyi askerlerinin tümörün savaş alanına girdiklerinde savunmasız olduklarını öne sürmektedir.Çalışmamız, bunun neden meydana geldiğine dair mekanik bir anlayış sağlıyor ve etkiyi önlemek için klinik deneylerde hızlı bir şekilde değerlendirilebilecek olası bir strateji öneriyor. "

Tümörlerin iç girintileri genellikle oksijenden ve şeker glikozu gibi temel besinlerden mahrumdur. Bu stresli koşullardaki hücreler, metabolik süreçlerini telafi edecek şekilde ayarlar - örneğin, daha fazla mitokondri yaparak ve enerji için yağ rezervlerini yakarak.

Tümörlerde, kanser antijenleri tarafından uzun süreli uyarılmanın, TIL'leri, T hücre yanıtlarını baskılayan ve mevcut "kontrol noktası blokajı" immünoterapileri tarafından hedeflenen bir sinyal verme proteini olan PD-1 ekspresyonuyla işaretlenen tükenmiş bir duruma ittiği bilinmektedir. Sürdürülürse, bu tür yorgunluk kalıcı hale gelebilir ve kanser antijenlerinin uyarıcısı ortadan kaldırıldığında bile devam edebilir.

Ho ve meslektaşları, bitkin TIL'lerin hasarlı veya "depolarize" mitokondri ile dolu olduğunu buldular. Eski piller gibi, depolarize mitokondri, esasen organellerin enerji üretmek için ihtiyaç duyduğu voltajdan yoksundur. Ho, "Fonksiyonel analizimiz, en depolarize edilmiş mitokondriye sahip olan T hücrelerinin, en çok terminalde tükenmiş T hücreleri gibi davrandığını ortaya çıkardı" dedi. Ho ve meslektaşları, depolarize mitokondri birikiminin, öncelikle TIL'in, mitofaji olarak bilinen bir işlemle hasarlı olanları çıkaramama ve sindirememesinden kaynaklandığını gösteriyor. Ho, "TIL'ler hala yeni mitokondri yapabilirler, ancak eskilerini kaldırmadıkları için yenilerini barındıracak alana sahip değiller," dedi.

Bu TIL'lerin genomları ayrıca, terminal tükenme ile ilişkili gen ekspresyon modellerini indüklemek için epigenetik modifikasyonlar (DNA'ya ve protein paketlemesine eklenen kimyasal gruplar) ile yeniden programlanır.

Araştırmacılar, mitofajideki bozulmanın, bir dizi faktörün birleşmesinden kaynaklandığını buldular: kanser antijenleri tarafından kronik uyarı, PD-1 sinyali ve besin ve oksijen yoksunluğunun metabolik stresi. Ayrıca, TIL'leri terminal olarak tükenmiş bir durumda sabitleyen epigenetik yeniden programlamanın, mitokondriyal disfonksiyonun bir nedeni değil, bir sonucu olduğunu gösteriyorlar.

Ludwig Lausanne Araştırmacısı Nicola Vannini ve Ludwig Lausanne Şubesi Direktörü George Coukos dahil olmak üzere diğer araştırmacılar tarafından yapılan ilgili çalışma, B3 vitamininin kimyasal bir analoğu olan NR'nin mitofajiyi artırabileceğini ve çeşitli diğer hücre tiplerinde mitokondriyal uygunluğu iyileştirebileceğini göstermiştir. Bunu akılda tutarak, araştırmacılar, NR'nin TIL'lerin terminal tükenmeye bağlı kalmasını da engelleyip engellemeyeceğini araştırdılar. Hücre kültürü deneyleri, takviyenin, tümör mikro ortamındakilere benzeyen stresörler altında büyütülen T hücrelerinin mitokondriyal uygunluğunu ve işlevini iyileştirdiğini gösterdi. Daha da önemlisi, NR ile diyet takviyesi, cilt kanseri ve kolon kanseri fare modelinde TIL'lerin anti-tümör aktivitesini uyardı. Anti-PD-1 ve başka bir kontrol noktası blokajı türü olan anti-CTLA-4 immünoterapisi ile birleştirildiğinde, farelerde tümörlerin büyümesini önemli ölçüde inhibe etti.

Ho, "Kanser için kontrol noktası blokaj immünoterapisini iyileştirmek için beslenme yaklaşımını kullanabileceğimizi gösterdik" dedi. O ve meslektaşları şimdi, TIL'leri terminal tükenme için epigenetik olarak yeniden programlayan depolarize mitokondrilerden gelen sinyalleri araştırıyorlar.

Medikaynak Referanslar

Yu, Y., Imrichova, H., Wang, H. et al. Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ TILs reinforce T cell exhaustion. Nat Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0793-3.

+ Tüm Referansları Göster
  1. Benzer İçerikler